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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 20 Stunden 55 Minuten

Huntington und Histamin: Sich um Hybrid-Rezeptoren kümmern, um stressige Ansagen im Gehirn zu unterbinden

19. Juli 2020 - 18:45
Dopamin ist ein wichtiger chemischer Botenstoff im Gehirn, der durch die Huntington-Krankheit aus dem Gleichgewicht gerät. Wissenschaftler berichteten kürzlich von einer Methode, mit der das Gleichgewicht wieder hergestellt werden kann und Symptome bei Huntington-Mäusen gelindert werden können. Sie verwendeten ein Anti-Histamin-Medikament, das sich auf Hybrid-Dopamin-Rezeptoren auswirkt. Es handelt sich um einen innovativen Ansatz für die Huntington-Therapie, dennoch sollte man jetzt nicht gleich seine Allergiemedikamente auspacken.

Neurotransmitter: das Gehirn zum Sprechen bringen

Unsere Neuronen kommunizieren mithilfe winziger Bläschen aus chemischen Stoffen von Zelle zu Zelle. Diese lebensnotwendigen Stoffe heißen Neurotransmitter. Sie lösen elektrische Signale aus, die die Aktivität des Körpers und des Gehirns steuern. Einige Neurotransmitter finden sich nur im Gehirn, andere gibt es im Herz, im Immunsystem, Darm oder anderen Körperteilen.

Die Botschaften der Neurotransmitter werden von den Gehirnzellen mittels Rezeptoren ausgelesen. Medikamente setzen häufig an diesen Rezeptoren an, die unsere Gefühle, Wahrnehmungen und Bewegungen beeinflussen. Wirkstoffe, die sich an Rezeptoren binden und Neurotransmitter blockieren oder unterstützen können eine große Bandbreite von Krankheitssymptomen behandeln: von Angststörungen und Migräne bis hin zur Steifigkeit under der Parkinson-Patienten leiden oder den überbordenden Bewegungen der Huntington-Krankheit.

Im Allgemeinen passt jede Art von Neurotransmitterstoff auf einen anderen Rezeptor. Oft verwenden Zellen allerding auch Vielzweckrezeptoren, die mehr als nur eine chemische Verbindung aufnehmen können. Kürzlich untersuchten Wissenschaftler solche Hybrid-Rezeptoren. In ihrem Fall konnten die Rezeptoren zwei verschiedene Neurotransmitter empfangen, Dopamin und Histamin. Die Forscher verwendeten ein Medikament, das die Histaminaufnahme hemmt, verringerten dadurch auch die Dopaminaufnahme und konnten so Symptome bei Huntington-Mäusen lindern.

Leider haben manche Nachrichtenkanäle daraus Überschriften gebastelt, wie man sie sonst oft für Clickbaits findet. Diese legen nahe, dass Antihistamine, die als Allergiemedikamente eingesetzt werden, eingenommen werden können, um die Huntington-Krankheit zu behandeln. Das ist so nicht richtig. Und dennoch zeigt die Wissenschaft hier einen wichtigen Zusammenhang zwischen Dopamin und Histamin auf, der für künftige Behandlungsmethoden weiter untersucht werden könnte.

Dopamin und Histamin

Es gibt über hundert Botenstoffe, die man zu den Neurotransmittern zählt. Allerdings ist eine kleinere Gruppe von ihnen für die meisten Botschaften von Neuron zu Neuron verantwortlich. Die feinen Unterschiede zwischen den Nachrichten ergeben sich dann aus den hunderten von verschiedenen Rezeptoren: sie nehmen die Neurotransmitter auf und helfen der Zelle dabei, sich für eine bestimmte Reaktion zu entscheiden. Das führt in unserem Alltag dazu, dass eine große Gruppe von Menschen auf die gleichen Neuigkeiten ganz unterschiedlich reagieren kann.

Wahrscheinlich haben Sie von dem Neurotransmitter Dopamin bereits gehört, es wird im Volksmund als "Glückshormon" bezeichnet. Und tatsächlich spielt es eine Rolle, wenn wir uns über den Gewinn in einem Spiel freuen, die korrekte Antwort auf eine Frage geben oder auch ein Bier trinken. Da es aber an eine Reihe von Rezeptoren binden kann, tritt es auch in Aktion bei der Kontrolle von Bewegungen, bei unserer Wahrnehmung und Motivation, sowie weiteren Vorgängen in Gehirn und Körper. Die verhaltens-, emotionsbezogenen und physischen Symptome der Huntington-Krankheit sind in großen Teilen auf Veränderungen bei der Übertragung von Dopamin im Gehirn zurückzuführen und auf die Verletzung oder den Verlust von den Zellen, die sich normalerweise mittels Dopamin "unterhalten".

Auch Histamin könnte Ihnen ein Begriff sein. Dieser chemische Botenstoff ist am besten dafür bekannt, dass er uns niesen lässt, wenn bestimmte Bäume blühen oder Schwellungen als Reaktion auf Insektenstiche verursacht. Viele Menschen nehmen regelmäßig Antihistaminika, um die Reaktionen ihres Körpers auf Blüten oder Haustiere zu mildern. Abgesehen von den hier angesteuerten Rezeptoren, gibt es aber noch weitere, die über das ganze Nervensystem verteilt sind - sie regeln das Aussenden von anderen Stoffen und helfen bei der Kontrolle verschiedenster Funktionen wie dem Appetit oder dem Denken. Es ist ein nicht ganz gewöhnlicher Gedanke, Histamin mit der Huntington-Krankheit in Verbindung zu bringen, die Forschung legt allerdings nahe, dass es einen Zusammenhang geben könnte.

Hybrid-Rezeptoren und Huntington-Medikamente

Die Neurotransmitterrezeptoren für Stoffe wie Dopamin und Histamin sind aus Untereinheiten aufgebaut, die man sich wie Lego-Steine vorstellen kann. Manchmal stellen unsere Zellen die Rezeptoren aus zwei unterschiedlichen Typen von Bausteinen zusammen, um einen Hybrid-Rezeptor zu erhalten, der zwei Neurotransmitter empfangen kann. Dopamin-Histamin-Hybrid-Rezeptoren wurden vor einigen Jahren entdeckt und kürzlich konnten Forscher ein Medikament verwenden, das Histamin-Rezeptoren hemmen soll, um die Dopamin-Übertragung zu beeinflussen.

Es ist bekannt, dass Dopamin sich in der Huntington-Krankheit auf mehrere Weisen eigenartig verhält. Insbesondere im Gehirnareal Striatum. Hier gibt es viele Dopaminrezeptoren und das Striatum zeigt sich besonders empfindlich gegenüber Schädigungen durch die Krankheit. Beispielsweise verlieren Huntington-Patienten nach und nach die Zellen im Striatum, die auf Dopamin angewiesen sind, um den Muskeln zu sagen, dass sie sich nicht mehr zu bewegen brauchen. Gleichzeitig nutzen anderen Zellen Dopamin, um die Muskeln anzuweisen "bewegt euch, bewegt euch!". Und aus anderen Neuronen werden extra Mengen an Dopamin ausgeschüttet, um diese Botschaft zu unterstreichen, was zu einer Überlastung der Kommunikationswege führt. Die Zellen sind gestresst und der Körper der betroffenen Person bewegt sich zu stark, aber auch anderes Verhalten und Denkmuster ändern sich.

Ein Ansatz, um die Belastung der Neuronen zu verringern und die Huntington-Symptome zu mildern, ist eine Verkleinerung der Anzahl an Dopamin-Übertragungen. Man verwendet ein Medikament, dass die Dopaminausschüttung verringert oder eines, dass die Dopaminrezeptoren blockiert. Ähnlich wirken die Medikamente Tetrabenanzine, Deutetrabenanzine und Haloperidol (auch bekannt als Xenazine, Ausedo oder Haldol) und weitere. Sie zeigen sich wirksam bei einer Reihe von Huntington-Symptomen.

Warum also, beschäftigen wir uns mit der Wechselwirkung zwischen Dopamin und Histamin? Nun, wie Sie vielleicht auch wissen, bringen die meisten Medikamente, die sich gezielt mit Dopamin befassen, einige unangenehme Nebenwirkungen mit sich wie Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen oder sogar Verdauungsprobleme. Daher haben sich einige Forscher damit beschäftigt, wie Dopamin viel gezielter, an spezifischen Orten, beispielsweise im Gehirn angegangen werden kann, ohne dass es in anderen Bereichen des Körpers aufgehalten wird. Einer der Ansätze, um diese Spezifität zu erreichen, ist die Ansteuerung von Hybrid-Rezeptoren.

Gemischte Botschaft: Ruhig stellen von Dopamin mit Antihistaminika

Eine Gruppe von Wissenschaftlern aus Spanien und dem Vereinigten Königreich angeführt von Dr. Peter McCormick betrachtete also kürzlich einen Dopamin-Histamin-Hybrid-Rezeptor. Der wissenschaftliche Name des Rezeptors ist D1R-H3R-Heteromer: eine Kombination aus H3-Histamin-Rezeptor (H3R) und D1-Dopamin-Rezeptor (D1R). H3R sind wichtig bei der Steuerung von Schlafmustern und Denkprozessen. Es sind NICHT die gleichen Rezeptoren, die bei Allergien eine Rolle spielen. D1R sind die am häufigsten vorkommenden Dopaminrezeptoren im Nervensystem. Sie haben viele Funktionen, zu denen die Kontrolle von Bewegungen und bestimmten Verhaltensweisen zählt.

McCormick und seine Kollegen waren in der Vergangenheit zusammen mit anderen Gruppen an der Entdeckung von D1R-H3R-Heteromeren und der Überschneidung von Dopamin- und Histamin-Übetragung beteiligt. In neuen Experimenten zeigten sie, dass sich diese Rezeptoren überall im Gehirn junger Mäuse finden lassen, auch im Striatum. Beim Heranwachsen gesunder Mäuse blieben diese Hybridzepteroren auch erhalten, aber bei Huntington-Mäusen Begann der Verlust derselben ab einem Alter von etwa fünf Monaten. Das ist für eine Huntington-Maus in etwa kurz bevor dem Zeitpunkt, zu dem die ersten Symptome auftreten: Schwierigkeiten beim erlernen neuer Aufgaben, eine Verwirrtheit in Bezug auf Neues in ihrer Umgebung.

Im nächsten Schritt fragten sich die Forscher, ob sie Gehirnzellen vor übermässiger Dopaminübertragung schützen könnten und so die Mäuse behandeln könnten, indem sie das Histamin aufhielten. Um das zu erreichen, setzten sie ein Antihistaminikum namens Thioperamid ein, das H3-Rezeptoren blockiert. Wenn Thioperamide auf D1R-H3R-Rezeptoren landet, erhalten die Zellen nicht nur weniger Histamin-Botschaften, sondern auch weniger Dopamin. Es ist, wie wenn man irgendwo anruft und die Leitung ist besetzt.

Als die Wissenschaftler den Histamin-Blocker Thioperamid zu Huntington-Zellen, die in einer Petri-Schale gezüchtet wurden, hinzugaben, reagierten die Zellen darauf und überlebten länger als sie mit einem Dopamin-Überschuss konfrontiert wurden. In fünf-Monate-alten Mäusen, bei denen es immermoch einige D1R-H3R-Heteromere gab, konnte Thioperamid Neuronen schützen und Bewegungs- und Verhaltenssymptome der Mäuse verbessern. Allerdings gelang es bei siebenmonatigen Mäusen, die alle Hybridrezeptoren bereits verloren hatten, zwar Neuronen zu schützen, nicht aber die Symptome günstig zu beeinflussen.

Sollten Sie die Allergiemedikamente rausholen?

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass es möglich ist, die Dopamin-Übetragung zu verringern, indem Histamin gehemmt wird. Die zentralen Experimente aus dieser Veröffentlichung wurden an Zellkulturen und Mäusen durchgeführt, die Forscher betrachteten aber auch gespendete Gehirne von Menschen mit und ohne die Huntington-Krankheit. Auch hier fanden die Forscher die D1R-H3R-Heteromere und sahen, dass Menschen mit der Huntington-Krankheit diese mit der Zeit verlieren, genau wie die Mäuse. Am besten hat Thioperamid den Mäusen geholfen, als sie zum ersten Mal Symptome zeigten, was nahelegt, dass die Ansteuerung der Hybrid-Rezeptoren eher früher im Verlauf der Krankheit in Betracht gezogen werden sollte.

Sich die Überschneidung von Histamin- und Dopaminnachrichtenkanälen zu Nutze zu machen, scheint ein guter Ansatz zu sein für die Therapie der Huntington-Krankheit, der sich schon mehrere Male im Laufe des letzten Jahrzehnts gezeigt hat. Jedoch heißt es definitiv nicht, dass die Antihistaminika, die wir gegen Niesanfälle und tränende Augen einsetzen, auch Neuronen vor der Huntington-Krankheit schützen können. Denn jene Medikamente zielen auf andere Histaminrezeptoren ab, nämlich H1 (bei Medikamenten wie Benadryl) oder H2 (bei Wirkstoffen wie Pepcid AC), während Thioperamid den H3-Rezeptor blockiert.

Ein Hauptgrund, sich weiter mit diesem Ansatz zu beschäftigen, ist die Vermeidung von unerwünschten Nebenwirkungen, die die direkte Änderung des Dopaminlevels mit sich bringt. Dennoch hat auch die Ansteuerung von Histamin Nebenwirkungen und Thioperamid bildet keine Ausnahme. Es handelt sich dabei um eins der ersten Medikamente, das jemals entdeckt wurde, um Histaminrezeptoren zu hemmen und wurde schon in klinischen Studien für andere Krankheiten getestet, wo es ernste Nebenwirkungen zeigte, besonders in der Leber.

Auch wenn wahrscheinlich keine klinische Studie mit Thioperamid auf die vorliegende Arbeit folgen wird, handelt es sich hier um den ersten Nachweis, dass die Hybrid-Rezeptoren einen möglichen Angriffspunkt für eine Huntington-Medikation darstellen. In künftigen Studien wird man daher wahrscheinlich auf diese Erkenntnis zurückgreifen, um die Spezifität von Wirkstoffen, die das Gehirn schützen sollen, zu erhöhen und damit Auswirkungen auf andere Bereiche des Körpers zu minimieren. Es zeigt sich hier einer von vielen kreativen Ansätzen für eine Einflussnahme auf die Huntington-Krankheit mithilfe einer Änderung der Art und Weise wie die Neuronen kommunizieren.

Jobwechsel im Gehirn: die Umwandlung von anderen Zellen in Neuronen

12. Juli 2020 - 15:45
In der Wissenschaft ist es bereits seit einer Weile bekannt, dass die Huntington-Krankheit zu einem beschleunigten Verlust von Neuronen führt. Was wäre, wenn es eine Möglichkeit gäbe, die abgestorbenen Neuronen zu ersetzen? In einer neuen Studie gelang es Forschern dank einer verblüffenden Methode genau das bei lebenden Mäusen zu erreichen - sie verwandelten andere Hirnzellen in Neuronen und erhielten vielversprechende Ergebnisse.

Neuronen sind nicht alleine

In der Huntington-Forschung beschäftigt man sich viel mit Neuronen. Das ist auch verständlich. Neuronen sind die Zellart im Gehirn, die von der Huntington-Krankheit am meisten betroffen ist und gleichzeitig sind es genau diese Zellen, die Nachrichten austauschen, um unsere Bewegungen, Stimmungen und Erinnerungen zu ermöglichen. Sie sind wie Programmierer im Gehirn, die Information in Aktionen umsetzen.

Insbesondere Neuronen in einem Bereich des Gehirns namens Striatum - stratiale Neuronen - tendieren zu hoher Empfindlichkeit gegenüber der Huntington-Mutation. Momentan weiß man noch nicht genau, warum genau diese Zellen so empfindlich sind. Wissenschaftler wissen aber, dass Huntington-Symptome in direktem Zusammenhang mit dem Verlust der Neuronen in diesem Hirnareal stehen.

Eigentlich gibt es aber viele verschiedene Zelltypen im Gehirn. Die häufigste Art sind nicht etwa die Neuronen, sondern Gliazellen. Zu ihnen gehören wieder verschiedene Unterarten im Gehirn und im Rückenmark. Sie unterstützen, isolieren und beschützen. Sie sind wie eine Art Bodyguard des Gehirns und stellen sicher, dass andere Zellen den Schutz haben, den sie brauchen, um ihre Aufgaben zu erfüllen.

Eine Art der Gliazellen trägt den Namen Astrozyten oder Sternzellen. Aus ihnen besteht ein großer Teil unseres Nervensystems, in etwa 30%. Da man sie überall im Gehirn findet, existieren sie auch in Bereichen, in denen im Verlauf der Huntington-Krankheit Neuronen absterben, auch im Striatum. Im Gegensatz zu Neuronen beenden Gliazellen ihre Zellteilung nicht, sobald sie ausgewachsen sind, sondern behalten die Zellteilung bei.

Kürzlich haben sich Forscher den Überfluss an Gliazellen im Gehirn und ihre Reproduktionseigenschaften zu Nutze gemacht: mithilfe einer Technologie verwandelten sie Astrozyten in Mäusegehirnen in neue, funktionierende Neuronen. In unserer Analogie brachten sie also die Bodyguards dazu ihren Job mit den Programmierern zu tauschen.

Auch genannt: Neuron

Die Forschungsarbeit wurde von Dr. Gong Chen geleitet. Er war zuvor Professor an der Penn State University und leitet nun das Institute of CNS regeneration der Jinan Universität in China. Seine Gruppe beschäftigt sich mit einer Technologie der Zellumwandlung, die als direkte Konversion bezeichnet wird.

Die Methode erlaubt es den Wissenschaftlern verschiedene Zelltypen, zum Beispiel Astrozyten in Neuronen umzuwandeln, indem chemische Stoffe zugesetzt werden, die Einfluss auf die Gene nehmen, die die Rolle der Zellen bestimmen. Sie ändern sozusagen ihre Stellenbeschreibung. Es ist eine Methode, die schon häufig und seit längerer Zeit in Laboren in der Petrischale angewendet wurde.

Was war nun also besonders an dem Bericht zu dieser Studie und wieso war dem Journal Nature Communications es wert, das ganze zu veröffentlichen? Der Grund ist, dass die Forscher hier die direkte Konversion innerhalb der Gehirne von lebendigen Mäusen durchführen konnten. Mittels eines unschädlichen Virus wurden die notwendigen chemischen Stoffe zu den Astrozyten transportiert, um sie so anzuregen, dass sie ihre Funktion ändern und zu Neuronen werden. So konnten sie also einige der zahlreich vorhandenen Astrozyten in wahrscheinlich sehr wertvolle striatale Neuronen verwandeln - eine tolle Leistung!

Natürlich klingt das erst mal bedenklich: sie nutzten ein Virus? Insbesondere in Zeiten der globalen COVID-19-Krise wollen wir davon eigentlich am liebsten nichts mehr hören. In diesem Fall handelt es sich jedoch um eine wirklich unschädliche und häufig genutzte Methode. Man verwendet dabei eigentlich nur die Hülle des Virus, das meist schädliche Innenleben wurde entfernt. Wie eine Art Briefumschlag, in dem Man einen Brief mit beliebigem Inhalt stecken kann, werden in die Virushülle dann die gewünschten Anleitungen für die Zellen hineingesteckt.

Eine neue Aufgabe im Unternehmen oder ein Firmenwechsel

Eine wichtige Erkenntnis aus der Veröffentlichung ist, dass die Gesamtzahl der Astrozyten mit der Zeit nicht abnahm. Durch Zellteilung hatten sie ihre eigene Anzahl konstant gehalten, obwohl einige von ihnen abgezogen wurden, um zu Neuronen zu werden. Es handelt sich also um eine Methode, die abgestorbene Neuronen ersetzt, ohne die Astrozytenpopulation insgesamt negativ zu beeinflussen. Weiterhin konnte der ganze Prozess lokal im Striatum durchgeführt werden, genau dort, wo neue Neuronen besonders dringend gebraucht werden könnten.

Chen und seine Kollegen konnten auch beobachten, dass die neuen Neuronen genau wie die alten Signale sendeten. Sie verbanden sich mit anderen Hirnbereichen und was noch erfreulicher ist, die untersuchten Huntington-Mäuse konnten sich nach der Behandlung besser bewegen und lebten länger. All das klingt sehr vielversprechend.

Nun ist die Idee verlorene Neuronen durch neue zu ersetzen nicht neu. Was allerdings diesmal anders ist, ist, dass frühere Studien neue Zellen mittels Operationen einbrachten, man spricht hier von Zelltransplantation. In Bezug auf unseren Vergleich mit dem Jobwechsel wäre es so, als würden bei Chen und Kollegen die Zellen den Job innerhalb des gleichen Unternehmens ändern, während bei vorangegangenen Studien die Zellen einen Job in einer ganz neuen Firma annehmen mussten.

Verschiedene Forschergruppen haben mit der Zelltransplantation als Therapie gegen die Huntington-Krankheit experimentiert. Einige von Ihnen sind bereits auf dem Weg der Vorbereitung von klinischen Studien. In der jüngeren Vergangenheit verwendete man unausgereifte Zellen wie Stammzellen oder neurale Vorläuferzellen, die noch nicht völlig auf einen bestimmten Zelltyp festgelegt sind. Erst durch ihre Umgebung sollen sie die Informationen bekommen, die ihnen sagen, welche Zelltypen gebraucht werden.

Zelltransplationen zeigen Potenzial, bergen aber auch Risiken. Es gibt keine Garantie dafür, dass die Zellen sich genau zu den Arten von Neuronen ausbilden, die benötigt werden. Außerdem ist nicht sicher, ob die Zellen auf lange sicht überleben, da sie sich nicht in ihrer angestammten Umgebung befinden.

Chen konnte diese Risiken minimieren, weil seine chemischen Stoffe ganz spezifische Prozesse steuern, die Astrozyten in striatale Neuronen umwandeln. In diesem Fall ist exakt festgelegt, welcher Zelltyp am Ende entsteht und wo dieser Zelltyp entsteht.

Bereit für den großen Auftritt?

Was man bei diesem Ansatz nicht vergessen sollte, ist dass die Astrozyten aus einer Huntington-Maus stammen. Damit enthalten sie die gleiche genetische Mutation, die die Huntington-Krankheit verursacht. Die Forscher wissen bisher noch nicht genau, was das für die Lebensdauer der neuen Neuronen bedeutet.

Die Ergebnisse aus der vorliegenden Studie sind durchaus aufregend und möglicherweise handelt es sich um ein weiteres Werkzeug zur Bekämpfung der Huntington-Krankheit. Bisher handelt es sich allerdings um einen ersten Konzeptnachweis und der Weg bis in die Klinik ist noch sehr weit. Was wirklich beeindruckend ist, ist dennoch, dass durch die direkte Konversion Linderungen der Symptome bei den Huntington-Mäusen erzielt werden konnten.

Es ist wahrscheinlich, dass die Technologie bald an größeren Tiermodellen oder beispielsweise in Kombination mit Huntingtin-Verminderung erprobt wird. Sicherlich mit interessanten Ergebnissen. Wir bleiben für Sie dran!

"HD Young Adult" Studie findet den besten Startpunkt: symptomfrei mit messbaren Veränderungen

1. Juni 2020 - 15:45
Eine kürzlich abgeschlossene Studie unter Dr. Sarah Tabrizi in London untersuchte Huntington-Genträger/-innen viele Jahre vor deren vorhergesagtem Ausbruch der Krankheit mithilfe weitreichender klinischer Tests. Ziel der Studie war die Definition eines bestimmten Zeitpunktes: wann zeigt der/die Genträger/-in noch keine Symptome, weist allerdings bereits messbare Abweichungen bei relevanten Biomarkern auf.

Untersuchungen an Patient/-innen etwa 24 Jahre vor dem Ausbruch der Krankheit

Als Lesende von HDBuzz wissen Sie sicher, dass derzeit verschiedene Medikamentenstudien zur Huntington-Krankheit in der Durchführung sind. Einige der Substanzen steuern direkt das mutierte Gen oder das mutierte Protein an. Was die Forscher bisher noch nicht wissen ist, ab welchem Zeitpunkt es sinnvoll sein könnte, Betroffene mit diesen Medikamenten zu behandeln.

Wann soll eine Behandlung begonnen werden? Viele Forscher gehen davon aus, dass es sinnvoll wäre, möglichst früh zu behandeln, bevor es zum Absterben von Hirnzellen oder dem Abschwächen von Körperfunktionen kommt. Während bisher bereits bekannt war, dass emotionale oder psychische Veränderungen bereits etwa 15 Jahre vor dem Ausbruch von motorischen Symptomen auftreten können, gab es dennoch keine klare Definition, bis zu welchem Zeitpunkt ein Mutationsgenträger noch vollständig gesund ist.

Sarah Tabrizi und ihre Arbeitsgruppe machten sich daher daran, die frühesten Effekte der Huntington-Krankheit zu identifizieren. Sie wollten einen Biomarker finden, der messbar ist, auch wenn es bei den Patienten äußerlich noch zu keinerlei Beeinträchtigungen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen gekommen ist. Das ist eine Schlüsselinformation, denn schließlich können die Ärzte dann später anhand dieses Biomarkers auch feststellen, ob die Therapie zu Verbesserungen führt und das bereits in den frühesten Stadien der Krankheit.

Der Name der vorliegenden Studie ist "Young Adult Study", kurz HD-YAS. Es wurden über 130 junge Erwachsene untersucht. Solche mit mutiertem und solche ohne mutiertes Huntington-Gen. Das Durchschnittsalter betrug 29 Jahre und durchschnittlich befanden sich die Mutationsgenträger/-innen etwa 24 Jahre vor dem jeweiligen Ausbruch der Huntington-Krankheit. Es handelt sich um eine der umfassendsten Studien an jungen Erwachsenen, die bisher durchgeführt wurde.

An allen Teilnehmenden wurden mannigfaltige Untersuchungen zu kognitiven und psychischen Gesichtspunkten durchgeführt. Es wurden Aufnahmen des Gehirns, Blutuntersuchungen, Nervenwasserproben, Denkaufgaben und psychologische Tests ausgewertet. Daraus ergibt sich eine sehr weitreichende Datenlage zu den Teilnehmern.

Kognitive und psychische Funktionen werden aufrecht erhalten, aber die Menge an NfL ist erhöht

Im ersten Hauptteil der Veröffentlichung geht es um die Untersuchungen mittels kognitiver und psychologischer Tests. Die Ergebnisse sind eindeutig: es konnten keine Unterschiede zwischen Mutationsgenträger/-innen und gesunden Personen festgestellt werden. Es scheint also gleichgültig zu sein, wie genau man sich Menschen mit mutiertem Huntington-Gen so lange Zeit vor dem Auftreten von bekannten Krankheitssymptomen anschaut: es gibt wirklich diese Phase, in der selbst die sensibelsten kognitiven und psychischen Tests keinen Unterschied zu Menschen ohne Mutation aufdecken können.

Die Messung der Größe verschiedener Bereiche im Gehirn sollte Aufschluss darüber bringen, wie frühzeitig sich diese verändern. Eine der am stärksten durch die Huntington-Krankheit betroffenen Hirnregionen ist das Striatum. Das Striatum besteht aus zwei Teilen, dem Putamen und dem Nucleus caudatus. Es ist bekannt, dass diese Areale bei fortschreitender Huntington-Krankheit schrumpfen, da Zellen in ihnen absterben.

Während keine Größenveränderung des Nucleus caudatus gemessen werden konnte, reduzierte sich die Größe des Putamen bei den Personen mit mutiertem Huntington-Gen, kurz der PreHD-Gruppe. Der Unterschied war jedoch gering und entsprach nicht dem vorhergesagten Zeitraum bis zum Ausbruch der Krankheit in dieser PreHD-Gruppe. Es werden noch weitere Studien nötig sein, um zu verstehen, was die hier beobachteten Veränderungen wirklich bedeuten. Keine weitere untersuchte Hirnregion wies Größenveränderungen auf.

Der zweite Hauptteil der Studie drehte sich um Biomarker - also um Werte in Proben von Patienten, die sich mit dem Fortschreiten der krankheit messbar verändern. Wie bereits in mehreren Artikeln bei HDBuzz beschrieben, ist es kritisch für Huntington-Patienten, dass solche Werte bekannt sind. Denn nur so können ihr Gesundheitszustand sowie die Wirkung von eventuellen Medikamenten genau erfasst werden.

Momentan ist einer der zuverlässigsten, bekannten Biomarker das Protein Neurofilament Light, kurz NfL. Es kann zwar in Blutplasma gemessen werden, aber die sensiblere und genauere Methode scheint die Messung von NfL im Nervenwasser zu sein. Einen Artikel von uns über NfL und seine Rolle in Huntington-Studien finden Sie hier.

HD-YAS fand heraus, dass das NfL-Niveau sowohl im Blut als auch in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit bei der PreHD-Gruppe erhöht war. Da eine solche Erhöhung von Verletzungen in Gehirnzellen ausgelöst wird, bedeutet dies, dass es irgendeine Art von Stress in den Gehirnen der PreHD-Gruppe geben muss, trotz des sehr frühen Zeitpunkts der Studie in Bezug auf den Ausbruch von Symptomen.

Damit sind wir bereits bei der Schlüsselinformation aus dieser Studie angekommen: es gibt einen Zeitpunkt oder Zeitraum, in dem sich erhöhte NfL-Werte nachweisen lassen, obwohl noch keine kognitiven oder psychischen Einschränkungen bei den Betroffenen festgestellt werden konnten. Auch bei äußerlich völliger Gesundheit, kann also über Biomarker-Tests herausgefunden werden, ob beispielsweise ein Medikament wirkt. Genau darum ging es in der HD-YAS-Studie!

Was bedeuten die Studienergebnisse für das Forschungsgebiet und künftige Studien?

Insgesamt konnte HD-YAS zeigen, dass die Konzentration an NfL im Nervenwasser eine sehr frühe Möglichkeit der Erfassung von Auswirkungen der Huntington-Krankheit lange vor dem Ausbruch von Symptomen darstellt. Weiterhin wurde festgestellt, dass Bewegungs-, kognitive und psychische Funktionen bis zu 24 Jahre vor einem solchen Ausbruch nicht beeinträchtigt werden. Das freut uns!

Durch die Kombination der Ergebnisse mit denen aus Studien wie TRACK-HD, PREDICT-HD und ENROLL-HD, bildet sich langsam ein umfassendes, aussagekräftiges Bild. Kombiniert mit früheren Studien können wir dann beispielsweise ableiten, dass erste, subtile Veränderungen von Körperfunktionen etwa in einem Zeitraum zwischen 24 und 15 Jahren vor dem Ausbruch sichtbarer Symptome stattfinden.

Die Ergebnisse der Studie sind also bedeutend für das ganze Forschungsfeld, denn sie weisen auf die Existenz eines gesunden Grundzustands bei Mutationsgenträgern hin. Wenn sich herausstellen sollte, dass es am besten wäre, mit derzeit getesteten Medikamenten, vor dem Ausbruch von Symptomen mit der Behandlung zu beginnen, können wir jetzt sagen, wann dieser Zeitpunkt in etwa wäre und wie die Wirksamkeit gemessen werden kann. Es handelt sich also um eine kritische Information für die Auslegung künftiger klinischer Studien, bei denen die Krankheit letztendlich vollständig verhindert werden soll statt nur ihre Symptome zu mildern.

Ist der Zug für Sie schon abgefahren?

Es ist wichtig zu beachten, dass HD-YAS nicht aussagt, dass die Verminderung von Huntingtin nach dem Ausbruch von Symptomen ohne Wirkung ist. Diese Frage ist immernoch nicht beantwortet. Der volle Umfang der Ergebnisse aus der laufenden Tominersen-Studie (Roche, Phase III), wird den Wissenschaftlern zeigen, ob es Huntington-Patienten möglich ist, kognitive, psychische und motorische Funktionen wiederzuerlangen, nachdem sie sich verschlechtert haben. Es ist daher ausschlaggebend, die tapferen Studienteilnehmer der Tominersen-Studie weiterhin zu beobachten und die Ergebnisse abzuwarten.

Wir alle hoffen, dass es möglich sein wird, dass Huntington-Patienten auch nach dem Erscheinen von Symptomen ihre vollen Körperfunktionen zurückerhalten. Derzeit kann man das aber noch nicht sagen. Falls sich herausstellen sollte, dass Huntington-Patienten zwingend vor dem Ausbruch solcher Symptome behandelt werden müssen, können wir jetzt allerdings wenigstens sagen, wann dieser Zeitpunkt wäre, und zwar dank HD-YAS. Dadurch haben die Wissenschaftler einen Trumpf in der Hand und können gegebenenfalls wertvolle Zeit sparen.

Jungbrunnen: Huntingtin repariert Neuronen durch die Erhaltung eines jungen Zustandes

17. Mai 2020 - 21:54
Eine Gruppe von Wissenschaftlern veröffentlichte kürzlich ihre Untersuchungen zur körpereigenen Reparatur von Gehirn- und Rückenmarksverletzungen. Eines ihrer Ergebnisse ist, dass das Eiweiß Huntingtin eine wichtige Rolle bei der Heilung verletzter Nervenzellen spielt.

Reparatur des Nervensystems - der Heilige Gral der Medizinwissenschaft

Es ist schon lange ein Ziel vieler Wissenschaftler, Wege zu finden eine Heilung von Schäden an Gehirn oder Rückenmark zu fördern. Durch die Erforschung der Reparaturmechanismen im Nervensystem, erhoffen sie sich dabei Hinweise, wie Schäden rückgängig gemacht werden können. Auf dieser Grundlage sollen im Anschluss Therapiemöglichkeiten für solche Verletzungen gefunden werden.

Eine Möglichkeit der Reparatur besteht im Einsatz von Stammzellen, die sich zu Hirnzellen entwickeln können. Diese neuralen Stammzellen entwickeln sich in neurale Progenitorzellen, kurz NPCs. Wie andere Stammzellen auch, haben sich diese Zellen noch nicht vollständig entwickelt; aus ihnen entwickeln sich später verschiedene Typen von Nervenzellen. Wissenschaftler sind in der Lage, solche NPCs auf beschädigte Bereiche des Nervensystems aufzupropfen, ähnlich wie bei einer Gewebe- oder Organtransplantation. Einmal aufgepropft, helfen die NPCs den anderen Zellen zu wachsen und sich zu verbinden, sodass Funktionen wiederhergestellt werden können.

Moderne Möglichkeiten, Antworten auf uralte Fragen zu geben

Professor Mark Tuszynski und Kollegen interessieren sich dafür, wie genau aufgepropfte NPCs bei der Reparatur von Gehirn- oder Rückenmarkschäden helfen können. Kürzlich veröffentlichte die Wissenschaftszeitschrift "Nature" eine Studie von ihnen. Sie hatten die Nervensystemreparatur mithilfe von moderner Neurowissenschaft und genetischen Werkzeugen untersucht, um sich die Details der Prozesse anzuschauen.

In der Gruppe wurden Mäuse mit Verletzungen an der Wirbelsäule erforscht und einige von ihnen mit NPCs behandelt. Die Forscher verglichen die behandelten mit den unbehandelten Mäusen und beobachteten welche Gene während des Heilungsvorgangs in Aktion traten und welche nicht. Ziemlich unerwartet fanden sie dabei heraus, dass sich die beschädigten Zellen zurück in einen embryoartigen Zustand verwandelten. Das bedeutet, dass sehr ähnliche Gene in Aktion traten wie in den Zellen der Nervensystems im Frühstadium der neuralen Entwicklung bei Embryos. Weiterhin stellten sie fest, dass dieser Zustand länger anhielt, wenn zuvor NPCs aufgepfropft wurden.

Die Wissenschaftler entwickelten die Hypothese, dass die Rückwandlung in einen unreifen oder embryoartigen Zustand den Zellen dabei half, wieder zu wachsen und die Reparatur von Schäden förderte. Das ist eine wichtige Entdeckung, die sich stark von einem Dogma unterscheidet, das es noch vor 20 Jahren gab: das Gehirn sei ein statisches Organ und nicht in der Lage zu Heilungsprozessen.

Wer sitzt am Steuer?

Um herauszufinden, wodurch die Zellen sich in den verjüngten Zustand zurückbegaben, beobachteten Tuszynski und Kollegen wiederum die Aktivität einzelner Gene. Interessanterweise stellte sich dabei heraus, dass das Huntington-Gen verantwortlich sein könnte.

Wie Sie als unser Leser wahrscheinlich schon wissen, löst das Huntington-Gen die Herstellung des Eiweißes Huntingtin aus, welches bei Betroffenen der Huntington-Krankheit mutiert ist. Wir können noch nicht vollständig erklären, was die normale/gesunde Form dieses Eiweißes in unserem Körper macht und es gibt einige Forschung, um genau das herauszufinden.

Nun deutet die Arbeit von Tuszynski und Kollegen an, dass es sich bei Huntingtin um einen zentralen Akteur bei der Regeneration von Nervenzellen handelt. In ihren Mausmodellen sahen sie, dass es dazu beitrug, den Embryo-Zustand länger aufrechtzuerhalten und die Heilung von Nervenzellen zu unterstützen. In der Tat, betrachteten die Forscher auch Mäuse, bei denen das Huntington-Gen ausgeschaltet wurde, und fanden heraus, dass in diesem Fall die Erholung von Rückenmarksverletzungen um 60% reduziert wurde - eine dramatische Auswirkung! Das würde bedeuten, dass Huntingtin immens wichtig für die Reparatur von verletzten Neuronen ist.

Was bedeutet das für die Huntington-Forschung?

Die Ergebnisse von Tuszynki's Gruppe bedeuten einen großen Schritt nach Vorne bei der Entwicklung eines Verständnisses des normalen Huntington-Eiweißes und dessen Funktion bei der Entwicklung des Gehirns. Es verleitet uns dazu zu spekulieren, dass die Mutation des Huntingtins, die Reparaturmechanismen des Gehirns behindern kann und viele weitere Wissenschaftler werden nun sicherlich versuchen herauszufinden, ob das wirklich so ist. Es könnte die grundlegende Ursache dafür sein, warum bei Huntington-Patienten eine Neurodegeneration stattfindet, für die Bestätigung dieser Hypothese bedarf es aber noch weiterer Forschung.

Für alle HDBuzz-Leser wollen wir noch hinzu fügen, dass es wichtig ist zu beachten, dass die Abschaltung des Huntington-Gens bei den Mäusen aus dieser Studie sich grundlegend von dem unterscheidet, was aktuell in klinischen Studien von Wave, Roche und uniQure gemacht wird. In der vorliegenden Studie wurden 100 % des Huntingtins in Gehirn und Rückenmark ausgelöscht, um dessen Rolle besser zu verstehen. Bei den klinischen Studien hingegen handelt es sich um eine Verringerung der Menge des vorhandenen Huntingtins in bestimmten Hirnarealen, die am stärksten von der Krankheit betroffen sind. Es werden nicht 100 % des Huntingtins ausgeschaltet, man erwartet also keinen vergleichbaren Einfluss auf die Reparatur des Nervensystems.

Es ist sicher, dass diese neue aufregende Studie weltweit zu weiteren Forschungen führen wird und wir sind gespannt auf deren Ergebnisse!