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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 23 Stunden 54 Minuten

Überblick zu laufenden klinischen Studien

21. Mai 2021 - 16:45
Es scheint, dass die Huntington-Gemeinschaft in letzter Zeit mit Neuigkeiten von verschiedenen Firmen und klinischen Studien überschwemmt wurde. Diese Nachrichten waren nicht nur düster und negativ. Auch wenn einige der bekannten Studien tatsächlich enttäuschende Ergebnisse verkündeten, gab es auch wirklich positive Nachrichten von verschiedenen Firmen. Es gibt also Gründe für uns, positiv gestimmt zu bleiben. Wir wollen hier einen kurzen Überblick über den atkuellen Status der in der Entwicklung befindlichen Behandlungsmöglichkeiten für die Huntington-Krankheit geben.

Das Problem an der Wurzeln packen - Huntingtin-Absenkungs-Therapien

Wir sprechen seit langer Zeit über Huntingtin-Absenkungs-Therapien auf HDBuzz, inklusive der fortgeschrittenen, klinischen Studien die durchgeführt wurden. Das zugrundeliegende Prinzip ist das Ziel, die Menge der schädlichen Form des Huntingtin-Proteins zu reduzieren, das im Körper und Gehirn von Menschen mit der Huntington-Krankheit hergetellt wird. Die Wissenchaftler, die an diesen Therapien arbeiten, hoffen dass durch die Verringerung der Menge des schädlichen Proteins, der Verlauf der Huntington-Krankheit verlangsamt oder sogar rückgängig gemacht werden kann. Das Huntington-Gen ist ein essentielles Gen, vor allem während der Entwicklung des Gehirns, sodass wir es nicht komplett aus dem Gehirn entfernen wollen. Daher ist das Verringern der Huntingtin-Menge ein vorsichtiger Balanceakt zwischen ausreichender Reduzierung für eine Symptomverbesserung und ausreichend Protein im Gehirn, damit es seine normale Funktion in den Zellen erfüllen kann. Aber was sind die verschiedenen Strategien und welche Firmen entwickeln derzeit Huntingtin-Absenkungs-Therapien?

ASOs können die Huntingtin-Menge verringern

Forscher haben Moleküle namens Antisense-Oligonukleotide (ASOs) entwickelt, die die Boten-mRNA des Huntington-Gens erkennen. Die mRNA enthält die Bauanleitung, mit der eine Zelle das Huntingtin-Protein bauen kann. Wenn man diese Anleitung mithilfe von ASOs unlesbar macht, verringert man die Menge an Huntingtin. Ein Nachteil von ASOs ist, dass sie relativ groß und sperrig sind und wiederholt verabreicht werden müssen. Außerdem müssen sie durch Lumbalpunktionen verabreicht werden.

Der ASO-Kandidat von Roche, genannt Tominersen, hatte die Bauanleitungen für sowohl die normale und als auch die schädliche Form von des Huntington-Gens zum Ziel. Die Firma Wave Life Sciences dagegen nutzt auch ASOs, aber ihre Strategie ist anders: Die ASOs von Wave greifen nur die mRNA für die schädliche Huntingtin-Variante an, da sie entwickelt wurden um kleine spezifische genetische Abschnitte zu erkennen, die es nur auf dem mutierten Allel des Huntington-Gens gibt. Diese Strategie würde das gesunde Huntingtin unberührt lassen. Allerdings hat nicht jede schädliche Huntingtin-Form die gleichen spezifischen Abweichungen, so dass nicht alle Menschen mit der Huntington-Krankheit mit diesen ASOs behandelt werden könnten.

Leider waren die letzten Studien mit ASOs gegen die Huntingtin-Krankheit von Roche und Wave nicht erfolgreich. Im Fall von Wave’s PRECISION-HD trials, waren die ASOs nicht so effektiv wie die Forscher sich das erhofft hatten: Die Behandlung war sicher, aber hat die Huntingtin-Menge einfach nicht verringert. Wave entwickelt momentan jedoch ein drittes ASO mit einer verbesserten chemischen Struktur, das in Kürze in klinischen Studien getestet werden wird. Im Fall von Roche, wurde die GENERATION-HD1-Studie gestoppt, weil ein unabhängiges Gremium, welches Zugriff auf alle Daten der Studie hatte, den Abbruch empfahl. Weiteres hierzu finden Sie in unserem Bericht zu Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 - Tag 1.

Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass klinische Studien keine fertige medizinische Behandlung bieten können. Klinische Studien gehören zu den kompliziertesten Experimenten, die Wissenschaftler durchführen können. Und auch wenn sie nicht zu den erhofften Ergebnissen führen, generieren diese Studien wertvolle Erkenntnisgewinne, die zukünftige Entscheidungen und Behandlungsoptionen verbessern werden. Wave und Roche haben beide gemeldet, dass sie weiter an Behandlungen gegen die Huntington-Krankheit forschen möchten.

Gen-Therapien zur Huntingtin-Absenkung

Obwohl die klinischen Studien von Roche und Wave nicht so verliefen wie erhofft, gibt es immer noch einen breiten Konsens unter den Huntington-Wissenschaftlern, dass das Verringern von Huntingtin ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung der Huntington-Krankheit ist. ASOs sind nicht die einzige Möglichkeit um die Menge des Huntingtin-Proteins abzusenken.

Die Firma uniQure hat beispielsweise eine Gen-Therapie mit dem Wirkstoff AMT-130 entwickelt. Die Firma hofft, dass dieser eine Einmal-Behandlung für die Huntington-Krankheit darstellen könnte. AMT-130 wird durch eine Gehirn-Operation verabreicht und nutzt einen Virus, um das Medikament im gesamten Gehirn zu verteilen. Die Behandlung zielt auf die genetische Information von schädlichem und normalem Huntingtin-Protein und verringert die Menge von beiden.

Kürzlich gab es gute Nachrichten von uniQure: Gentherapie-Studie auf dem Weg und vielversprechende Daten in Tieren. Zunächst haben sie eine erste Gruppe von zehn Patienten in ihrer Phase I/II klinischen Studie in den USA behandelt. Dies geschah dank der selbstlosen Studienteilnehmer früher als ursprünglich vorgesehen, trotz der Schwierigkeiten die damit verbunden sind, eine klinische Studie während einer globalen Pandemie durchzuführen. Sie planen ebenfalls eine kleine Studie mit Menschen in Europa. Weiterhin veröffentlichten sie Daten von Experimenten mit kleinen und großen Tiermodellen. Diese drei Publikationen demonstrieren zusammen die hohe Sicherheit, Stabilität, und gute Verteilung von AMT-130 im Gehirn.

All diese Nachrichten sind sehr positiv für die technischen Aspekte des AMT-130-Ansatzes, aber wir warten noch immer auf die Langzeit-Daten zur Sicherheit und auf Daten die zeigen, ob AMT-130 dabei hilft, die Symptome der Huntington-Krankheit zu verringern.

Eine Tablette zur Huntingtin-Absenkung

Eine Operation am Gehirn oder wiederholte Lumbalpunktionen sind keine idealen Behandlungsmöglichkeiten und nicht weltweit für alle Patienten mit der Hungtinton-Krankheit zugänglich. Weil ASOs und andere Moleküle für Gentherapien groß und sperrig sind, können sie allerdings nicht die Bluthirnschranke überwinden. Wenn sie in das zentrale Nervensystem eingebracht werden, verringern sie daher die Huntingtin-Konzentration nur dort und nirgendwo sonst im Körper. Daher besteht großes Interesse an Wirkstoffen aus kleinen Molekülen, welche als Tablette eingenommen werden könnten und sich im ganzen Körper verteilen könnten.

Aber wie arbeiten diese kleinen Moleküle um das Huntingtin-Niveau abzusenken? Die Therapien mit kleinen Molekülen die bis heute entwickelt wurden, können die genetische Nachricht nicht auf gleiche Weise beeinträchtigen wie die ASOs oder die Gentherapie. Stattdessen greifen sie in zelluläre Prozesse ein, die genetische Nachrichten für die Herstellung von Proteinen auschneiden, einfügen und vorbereiten. Man spricht bei diesen Prozessen von "Splicing" und daher bei den besagten, kleinen-Molekülen von "Splice-Modulatoren".

Novartis ist eine von den Firmen, die an diesem Ansatz interessiert sind. Ein Medikament namens Branaplam, welches zur Behandlung der neurologischen Erkrankung spinale Muskelatrophie (SMA) entwickelt wurde, könnte zur Behandlung der Huntington-Krankheit umgewidmet werden. Branaplam soll in klinischen Studien zur Behandlung der Huntington-Krankheit noch in diesem Jahr getestet werden.

PTC Therapeutics hat ebenfalls einen Splice-Modulator namens PTC518 entwickelt, der die Menge an Huntingtin in verschiedenen Tier- und Labormodellen der Huntington-Krankheit bereits erfolgreich verringern konnte. Eine klinische Phase-I-Studie läuft gerade an gesunden Menschen, um die Sicherheit von PTC518 zu untersuchen. Vorläufige Daten, die auf einem Investoren-Treffen mitgeteilt wurden, schauen vielversprechend aus und deuten, dass die Therapie so wirkt wie gedacht. Bisher wurden auch keine gefährlichen Nebenwirkungen entdeckt.

Neue genetische Techniken zur Behandlung der Huntington-Krankheit

Wir leben in einer Zeit in der großartige Fortschritte in genetischen Techniken neue Möglichkeiten zur Behandlung von Krankheiten bereitstellen. Die RNA-Vakzine für COVID-19 sind nur eines der erstaunlichen Beispiele. Ebenso gibt es Firmen die daran arbeiten, neue genetische Techniken zur Behandlung der Huntington-Krankheit zu entwickeln.

Atlanta Therapeutics arbeitet an RNAi-Therapien für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, inklusive der Huntington-Krankheit. RNAi-Therapien funktionieren ähnlich wie ASOs, indem sie eine spezifische genetische Nachricht angreifen, um die Konzentration eines bestimmten Proteins abzusenken. Atalanta baut eine besondere RNAi-Form mit einer verzweigten Struktur. Diese kann sich gut im gesamten Gehirn verteilen, sodass die Firma davon ausgeht, dass es ein guter Ansatz ist, um Gehirnerkrankungen zu behandeln.

Locanabio ist eine weitere Firma, die neue genetische Technicken entwickelt hat, die darauf abzielen die genetischen Nachrichten, welche Zellen als Anleitung zur Herstellung von krankmachenden Proteinen nutzen (wie zum Beispiel für Huntingtin), anzugreifen. Wir freuen uns auf mehr Details und Nachrichten von diesen beiden Firmen in den kommenden Monaten.

Weitere Ansätze zur Behandlung der Hungtington-Krankheit

Einige Firmen versuchen die Huntington-Krankheit mit ganz anderen Ansätzen zu behandeln und konzentrieren sich bei der Behandlung auf andere Aspekte der Huntington-Krankheit und nicht auf das Hungtingtin-Protein selbst. Diese unterschiedlichen Ansätze sollten die Chance erhöhen, schließlich eine oder sogar mehrere Behandlungen zu entwickeln, die den meisten Menschen helfen können.

Annexon Biosciences führt zur Zeit eine Phase-II-Studie mit Huntington-Patienten für ein Medikament namens ANX005 durch. Die Behandlung zielt auf einen Teil des Immunsystems ab, das sogenannte Komplementsystem. Bei Menschen mit der Huntington-Krankheit scheint das Komplementsystem überaktiviert zu sein, was wiederum Nervenzellen schädigt und die Verbindungen zwischen den Gehirnzellen verändert. Die Therapie versucht dies zu korrigieren, indem die Überaktivierung des Komplementsystems gestoppt wird.

Prilenia führt die PROOF-HD Studie durch, eine Phase-III-Studie mit dem Medikament Pridopidine. Kürzlich haben Wissenschaftler herausgefunden, dass der schützende Effekt von Pridopidine auf Nervenzellen über den Sigma-1-Rezeptor vermittelt wird. Auch wenn frühere klinische Studien mit Pridopidine enttäuschende Ergebnisse lieferten: In dieser neuen Studie werden Patienten in einer früheren Phase der Krankheit viel länger behandelt, in der Hoffnung dass dies zu besseren Ergebnissen für die Patienten führt.

Zusätzliche Erhöhung der CAG-Zahl verhindern

Auf Grundlage auf einem riesigen Datensatz aus Genom-weiten Studien, die die Ursachen der starken zeitlichen Unterschiede des Krankheitsausbruchs erforschten, machen sich aktuell viele Firmen daran, weitere Therapieoptionen auszuloten, um das Ausbruchsalter möglichst nach hinten zu verschieben. Obwohl im Allgemeinen einen höhere CAG-Anzahl zu einem früheren sichtbaren Symptomen führt, findet man oft Betroffene, die die gleiche CAG-Anzahl aufweisen, bei denen die Krankheit aber zu ganz unterschiedlichen Zeitpunkten ausbricht. Einer der Gründe für solche Unterschiede scheint in den der DNA-Reparatur zu liegen. Es ist mittlerweile bekannt, dass eine einzige Buchstabenabweichung im DNA-Code zu früheren Ausbrüchen führen kann, da sie ein Phänomen namens somatische Instabilität auslöst, das auch für die Art der Symptome und den weiteren Verlauf eine wichtige Rolle spielt. Triplet Therapeutics und LoQus23 Therapeutics sind zwei Firmen, die hier ansetzen, um die Huntington-Krankheit möglichst aufzuhalten.

Triplet führt gerade die Studie SHIELD-HD durch, bei der es sich nicht um eine Medikamentenstudie handelt, sondern die den Verlauf der Huntington-Krankheit und die Auswirkungen der mit der Zeit immer längeren CAG-Wiederholungssequenz näher untersucht. Man will den besten Zeitpunkt für eine mögliche Behandlung mit den von Triplet entwickelten Wirkstoffen bestimmen.

Studien zur Symptombehandlung der Huntington-Krankheit

Während sich Gen-Therapien an die Ursache der Huntington-Krankheit machen, gibt es auch weiterhin wichtige Entwicklungen im Bereich der Symptombehandlung und Verbesserung der Lebensqualität.

Sage Therapeutics beschäftigt sich mit kognitiven Veränderungen, die durch die Huntington-Krankheit hervorgerufen werden. Dazu entwickeln und bewerten sie Werkzeuge, mit denen Denk- und Planungsfähigkeiten aus der Sicht der Patienten selbst abgefragt werden können. Im Englischen spricht man hier von "Patient-reported Outcome" (=PRO). Es werden dem Patienten direkt Fragen gestellt, die er selbst anstelle seines Arztes beantwortet. Momentan befindet sich Sage in der Vorbereitungsphase einer klinischen Phase-I/II-Studie zu ihrem Medikament SAGE-718, dass die kognitive Symptome verbessern soll.

Neurocrine Biosciences arbeitet gerade mit der Huntington Study Group an einer Phase-III-Studie für das Medikament Valbenazin. Die Studie soll KINECT-HD heißen und die Auswirkung von Valbenazin auf Bewegungssymptome untersuchen. Der Wirkstoff ist chemisch ähnlich wie die bereits zugelassenen Medikamente Tetrabenazin und Deutetrabenazin und wurde für eine Krankheit namens Spätdyskinesie bereits freigegeben.

Beobachtungsstudien und regionale Studien

ENROLL-HD und HDClarity sind zwei große und wichtige Beobachtungsstudien, die weiterhin laufen und von deren Inhalt und Bedeutung wir hier auf HDBuzz schon oft berichtet haben.

Weiterhin gibt es PREDICT-HD), hier beschäftigt man sich mit dem Verlauf der Krankheut und eine Studie, die sich mit noch-nicht-symptomatischen Mutationsgenträgern beschäftigt: ChAnGE-HD.

Viele Forschergruppen führen außerdem kleinere, regionale Studien durch. Es werden neue bildgebende Verfahren und andere Methoden zur Datengewinnung zu Betroffenen, deren Familien, zu Fachärzten und zur Erfahrung mit Gentests, Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität (beispielsweise der Fähigkeit zu sprechen), sowie neue Kombinationen von Medikamenten oder auch alternative Heilmethoden untersucht. Trotz kleinerem Maßstab bei diesen Studien, können natürlich auch hier günstige Entwicklungen und Entdeckungen für Huntington-Patienten gemacht werden.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 - Tag 3

16. Mai 2021 - 17:45
Wir melden uns zurück am dritten Tag der CHDI Konferenz. Heute ging es um weitere Neuigkeiten aus klinischen Studien zur Huntington-Krankheit.

Neue Bezeichnungen für die Stadien der Huntington-Krankheit

Der erste Vortrag des Tages kam von Sarah Tabrizi und Jeff Long und handelte vom "HD Integrated Staging System" (HD-ISS), bei dem es um eine Neudefinition der Krankheitsstadien von Huntington geht. Es soll eine weitreichendere Beschreibung des Fortschreitens ermöglichen, das durch komplexe individuelle Zusammenhänge beeinflusst werden kann.

Dem System HD-ISS gehen lange Jahre harter Arbeit durch das HD Regulatory Science Consortium voraus. Das ist ein globales Netzwerk von Forschern im akademischen und industriellen Bereich sowie von Experten der Medikamentenzulassung. Es hat sich zum Ziel gesetzt, die Rahmenbedingungen für eine reibungslose Testphase und Zulassung künftiger Medikamente abzustecken.

HD-ISS soll nun die Konzeption klinischer Studien mit Teilnehmern ermöglichen, die zwar das mutierte Huntington-Gen in sich tragen, aber noch keine Symptome der Krankheit zeigen. Solche Studien hätten zum Ziel, den Ausbruch der Krankheit zu verschieben oder ganz zu verhindern. Tabrizi erklärte, dass es sich um ein Werkzeug für die Forschung handelt, das Kriterien für die Auswahl und die medizinische Beobachtung der Teilnehmer festlegt, um Studien vergleichbar zu machen.

Bisher wurden sichtbare Kriterien herangezogen, wie beispielsweise auffällige, unkontrollierte Bewegungen. Man konnte nur bewerten, ob Genträger dieses Symptom-Stadium bereits erreicht hatten oder nicht. Es ist allerdings schon länger bekannt, dass die Huntington-Krankheit kontinuierlich verläuft, ein derartiges Schwarz-Weiß-Denken also nicht dem aktuellen Wissenstand entspricht. Auch wenn noch keine Bewegungsauffälligkeiten wahrgenommen werden können, zeigen Blutuntersuchungen und MRT-Aufnahmen, dass bei den Genträgern bereits Veränderungen im Gehirn auftreten.

Tabrizi vertritt ein neues Konzept für die Forschung: man könnte 4 Gruppen von Genträgern unterscheiden. Als erstes gibt es die Huntington-Krankeit an sich (die lebenslangen Auswirkungen durch das mutierte Gen); bei der zweiten Gruppe ist man in der Lage biologische Effekte zu messen (Biomarker); die dritte Gruppe zeigt offensichtliche Symptome; die vierte Gruppe ist in ihren Fähigkeiten eingeschränkt.

Sie benennt diese Stadien mit den Ziffern 0 bis 3, für den Übergang von einem zum nächsten Stadium werden fixe Kriterien definiert. Jeff Long erklärt hierzu, dass diese Kriterien auf Basis von großen Datenbanken systematisch festgelegt wurden. Eines wäre zum Beispiel das Volumen des Nucleus Caudatus, das über MRT ermittelt werden kann.

Daraus sollen sich einheitliche Begrifflichkeiten in der weltweiten Huntington-Forschung etablieren und ein Eingreifen im Rahmen klinischer Studien vor dem Auftreten offensichtlicher Symptome ermöglicht werden.

Neues zur Huntingtin-Verminderungsstudie HD-GeneTRX1 von uniQure

Als Nächster gab David Cooper ein paar Updates zur laufenden Studie von uniQure mit ihrem Medikament AMT-130. Wir haben kürzlich hierzu einen Artikel veröffentlicht.

Bei AMT-130 handelt es sich um die erste Gentherapie gegen die Huntington-Krankheit. Es wird in ein harmloses Virus verpackt und operativ in das Gehirn eingebracht, wo es beide Allele des Huntington-Gens stummschaltet. Cooper berichteten nochmal von erfolgreichen Studien hierzu an kleinen und großen Tiermodellen, wo sich das Medikament gut in den Gehirnen verteilte und für die Tiere verträglich war.

Cooper ging dann zu einem Lagebericht der laufenden Phase-I/II-Studie namens HD-GeneTRX1 über. Es nehmen 26 Personen teil, darunter werden einige zwar operiert, erhalten aber kein Medikament, andere erhalten eine von zwei unterschiedlichen Dosierungen des Medikamentes. Sie werden im Anschluss ein Jahr lang engmaschig beobachtet. Danach gibt es noch weitere Untersuchungen im Verlauf der folgenden 5 Jahre. Hauptziel der Studie ist die Sicherheit und Verträglichkeit des Wirkstoffes zu prüfen.

Die Teilnehmenden sind zwischen 25 und 65 Jahre alt und zeigen leichte Huntington-Symptome. Vorraussetzung waren außerdem 44 oder mehr CAG-Wiederholungen und eine bestimmte Größe gewisser Hirnareale, um die Operation sicher durchführen zu können.

Zehn Patienten wurden bisher operiert. Die Operation wird im MRT durchgeführt. Es handelt sich um brandneue Methoden und schon jetzt hat die Neurowissenschaft Wertvolles daraus gelernt. Es gibt derzeit neun Standorte in den USA, die Teilnehmer auf nehmen und uniQure will in kleinerem Umfang im Laufe des Jahres auch in Europa mit der Studie beginnen, bei der alle Teilnehmer das Medikament erhalten sollen. D. h. die Studie wird nicht verblindet, sondern offen sein.

In der Fragerunde wurde Cooper danach gefragt, ob der Abbruch der Studie von Roche kürzlich die Pläne von uniQure beeinflusst hat. Er antwortete, dass bisher alles weiter laufen soll, wie geplant. Medikament und Gabe des Medikamentes unterscheiden sich stark von Roche's Strategie.

Blick zurück in die Daten der SIGNAL-Studie

Im Anschluss trug Maurice Zauderer von der Firma Vaccinex vor. Zauderer zeigte Ergebnisse der SIGNAL-Studie, die die Wirksamkeit des Medikaments Pepinemab gegen Huntington-Symptome untersuchte, Näheres dazu hier.

An der Studie hatten 250 Personen mit frühen Huntington-Symptomen teilgenommen. Sie bekamen Pepinemab für über ein Jahr in monatlichen Infusionen. Medizinische Kontrollen sorgten für die Beobachtung ihres Wohlbefindens und die Auswirkungen des Wirkstoffes auf die Symptome. Man konzentrierte sich insbesondere auf schwere Nebenwirkungen und mentale sowie Bewegungssymptome. Das Medikament erwies sich als sicher, aber es konnte keine konsistente Verbesserung der Symptome nachgewiesen werden.

Als Zauderer und seine Kollegen die Daten auswerteten, beobachteten sie allerdings einige leichte Verbesserungen in einer der Patientengruppen, die nur sehr leichte Symptome zeigte. Bei den Patienten mit stärkeren Symptomen zeigten sich allerdings keine Verbesserungen.

Noch mehr Zusammenarbeit in der Huntington-Forschung

Zum Abschluss der Konferenz hielt Aled Edwards vom Structural Genomics Consortium einen Vortrag über Möglichkeiten der besseren Zusammenarbeit von Forschern an Universitäten und insbesondere auch in Unternehmen in Hinblick auf die Medikamentenentwicklung und die Identifizierung möglicher Zielgene für Wirkstoffe. Oftmals hat man zu Beginn der Forschung eine riesige Anzahl von Möglichkeiten, die immer weiter heruntergebrochen wird und auf dem Weg dahin viele Erkenntnisse zur Huntington-Krankheit liefern kann.

Er plädierte für offene Wissenschaft und den freien Zugang zu Daten und dem dafür nötigen Überwinden monetärer und rechtlicher Barrieren.

Wiedersehen in 2022

Damit wurde die diesjährige Konferenz abgeschlossen und wir freuen uns bereits aufs nächste Jahr.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 - Tag 2

15. Mai 2021 - 22:45
Wir melden uns am 2. Tag der virtuellen CHDI Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 zurück. Am Vormittag ging es diesmal um vielversprechende präklinische Forschung und am Nachmittag um unterschiedliche Biomarker der Huntington-Krankheit.

Welche neuen Medikamente gegen Huntington sind in der Pipeline?

Zusätzlich zu den laufenden klinischen Studien läuft auch die Grundlagenforschung zu Wirkstoffen gegen die Huntington-Krankheit weiter. Einige der interessantesten Projekte standen heute auf der Tagesordnung.

Reparatur des zellulären Entsorgungssystems: Entfernen giftiger Ansammlungen von Huntingtin

Der erste Vortrag kam von Peter Hamley von Samsara Therapeutics. Das Thema waren kleine Moleküle, die die Autophagozytose ankurbeln sollen, das ist eine Art von Müllentsorgung in der Zelle. Dieser Müll kann aus unnützen oder schädlichen Proteinhaufen, z. B. aus Huntingtin, bestehen. Das Ziel ist, die Zellen vor diesem Müll zu schützen, indem man mit Wirkstoffen die zelleigene Müllabfuhr unterstützt. Es ist bekannt, dass eine Verbesserung der Autophagozytose die Lebenserwartung von Tieren erhöhen kann, daher verfolgt man diesen Ansatz auch für die Behandlung altersbezogener bzw. degenerativer Erkrakungen wie der Huntington-Krankheit.

Samsara rastert hierbei systematisch Moleküle, um diejenigen zu finden, die Autophagozytose begünstigen und schaut sich im Folgenden genauer an, ob sie auch dazu führen, dass Proteinklumpen besser entfernt werden. Mithilfe ihrer Moleküldatenbank konnten Samsara bereits einige interessante Verbindungen identifizieren, die sich in Zellkulturen und in Mäusen günstig auf die Autophagozytose auswirken. Diese scheinen besser als bisher bekannte Stoffe zu wirken und zeigen sich bereits vielversprechend bei anderen Formen der Neurodegeneration, z. B. bei Alzheimer. Die Anwendung dieser Erkenntnisse auf die Huntington-Krankheit geht Samsara schrittweise an und untersuchte zunächst Huntington-Zellkulturen und -Mücken. Sie rechnen damit in Kürze den besten Kandidaten definieren zu können und hoffen auf dessen weitere Testung als Huntington-Medikation im Jahr 2022.

Kleine Moleküle zur Huntingtin-Verminderung

Als Nächste trug Beth Hoffman von Origami Therapeutics vor. Passend zum Namen beschäftigt sich das Unternehmen mit dem richtigen und schädlichen Falten von Eiweißen. Durch die extra-lange CAG-Sequenz faltet sich das mutierte Huntingtin zu einer anderen Form zusammen als der Wildtyp. Dies könnte ein Grund sein, warum es daraufhin in schädliche Eiweißbestandteile zerlegt wird. Origami Therapeutics entwickelt kleine Moleküle, die sich um die Entsorung dieser Bestandteile kümmern sollen. Die Moleküle könnten entweder die Entsorgungsmechanismen der Zelle stimulieren oder auch die Struktur des gefalteten Eiweißes stabilisieren, sodass keine ungesunden Abbauprodukte entstehen.

Origami misst hierfür die Anhäufung des mutierten Eiweißes und die Schädigungen, von denen sie annehmen, dass sie durch die Verklumpungen verursacht werden.

Austausch erkrankter Hilfszellen im Gehirn

Steve Goldman, ein Forscher, der sich mit Heilungsstrategien durch Ersatz erkrankter Gliazellen mit gesunden Gliazellen im Gehirn beschäftigt, hielt den nächsten Vortrag.

Im Rahmen seiner Forschung will er herausfinden, ob der Verlust an Gliazellen durch die Huntington-Mutation auch Auslöser für Symptome der Krankheit ist. Durch Einpflanzen von Gliazellen mit der Huntington-Mutation in Mäusegehirnen, konnte seine Gruppe zeigen, dass die Mäuse Symptome und abnormales Verhalten entwickelten. Auch in Zellkulturen in der Petrischale lässt sich beobachten, dass bei Gliazellen mit der Mutation ganz andere Gene aktiv bzw. inaktiv sind als bei Gliazellen ohne die Mutation. Gehirnzellen, die von Huntington-Gliazellen umgeben sind zeigen eine schlechtere Funktionalität. Astrozyten sind eine bestimmte Art von Gliazellen, die bei Anwesenheit der Mutation Veränderungen in ihrer Form, Entwicklung und Gesundheit zeigen.

Goldman's Gruppe wollte herausfinden, ob die Transplantation von gesunden Gliazellen in Huntington-Mäuse zu einer Verbesserung ihrer Symptome führen kann. Sie konnten tatsächlich abgemildert Symptome und eine höhere Lebenserwartung der Mäuse beobachten. Goldmann hat sich zum Ziel gesetzt, solche Transplantationen auch bei Menschen durchzuführen und bereitet derzeit entsprechende klinische Studien vor.

Von spinaler Muskelatrophie zur Huntington-Krankheit

Der Themenabschnitt wurde durch den Vortrag von Rajeev Sivasankaran von Novartis abgerundet. Er handelte von Branaplam, ein Huntingtin-Verminderungs-Medikament, dass man als Tablette schlucken kann. Wir berichteten in einem unserer letzten Artikel schon darüber.

Novartis hatte bisher an einer anderen neurodegenerativen Erkrankung geforscht, der spinalen Muskelatrophie (SMA), die ausgeprägte Muskelschwäche bei Kindern auslöst. Auch SMA ist eine Erbrankheit, allerdings wird sie durch ein fehlendes Gen/Protein hervorgerufen und nicht wie die Huntington-Krankheit durch ein vorhandenes mutiertes Gen. Das Medikament Branaplam von Novartis stellt das fehlende Eiweiß her, indem es einen Trick namens "Splice Modulation" (~Verbindungsmodulation) anwendet.

Durch Branaplam wird ein Gen in den Zellen aktiviert, dass ein Eiweiß erzeugt, das die Funktion des fehlenden Eiweißes ersetzen kann. Bei SMA-Kindern konnten erste klinische Studien schon Erfolge vorweisen.

Genauer gesagt, wirkt Branaplam auf die Verbindungen, die durch die Boten-RNA hergestellt werden. Auf diese Weise könnte es auch die Herstellung des Huntingtins beeinflussen. Durch einen glücklichen Zufall weist das Huntington-Gen nämlich die gleiche Sequenz auf und mit deren Hilfe könnte Branaplam die Herstellung des Proteins drosseln. Es führt dazu, dass ein Abschnitt in die mRNA eingefügt wird, der normalerweise abgebaut werden würde. Diese mRNA weist dann die Zelle nicht mehr dazu an, mehr Eiweiß zu produzieren sondern sagt ihr das Gegenteil.

Bei Huntington-Mäusen konnte die Wirsamkeit von Branaplam bereits gezeigt werden. Sivasankaran zeigte die Daten dazu. Drei Wochen lang nach der Gabe von Branaplam konnte eine geringere Konzentration von Huntingtin bei ihnen gemessen werden, danach stieg das Niveau von Huntingtin wieder an.

Anhand der Daten aus der klinischen Studie mit den SMA-Kindern konnten ebenfalls Absenkungen von Huntingtin beobachtet werden. Huntingtin wurde in etwa um ein Drittel vermindert und die Konzentration blieb niedrig. Novartis ist bereits weit fortgeschritten mit der Planung einer klinischen Studie zu Branaplam und der Huntington-Krankheit, auch wenn heute keine Details dazu bekannt gegeben wurden. In der anschließenden Fragerunde sprach Sivasankaram jedoch davon, dass weitere Informationen dazu in den nächsten Wochen und in diesem Sommer bekannt gegeben werden sollen.

Biomarker zur Überprüfung der Huntingtin-Verminderung

Am Nachmittag lag der Fokus auf Biomarkern. Mithilfe von Biomarkern sind Wissenschaftler und Ärzte in der Lage, auf der einen Seite das Fortschreiten der Huntington-Krankheit und auf der anderen Seite die Wirksamkeit von Medikamenten zu überprüfen.

Bildgebende Verfahren zur Erfassung des Huntingtins im Gehirn

Daniele Bertoglio berichtete von seiner Forschung an der Erfassung von Huntingtin im Gehirn durch bildgebende Verfahren. Seine Gruppe arbeitet an ausgeklügelten Werkzeugen um dieses Ziel zu erreichen.

Derzeit kann die Menge an Huntingtin im Gehirn nur indirekt bestimmt werden, indem man Nervenwasserproben am Rücken entnimmt. Näheres dazu finden Sie bei Interesse hier. Um eine direkte und gleichzeitig nicht-invasive Messung im Gehirn zu ermöglichen, arbeitet Bertoglios Gruppe gerade an Verfahren zur chemischen Markierung des Huntingtins. Diese chemischen Stoffe werden auch Tracer genannt und enthalten schwach radioaktive Elemente, die über Positionen-Emissions-Tomographie (PET) erfasst werden können. PET ist eine häufig eingesetzte, medizinische Methode, bisher fehlen lediglich die für Huntingtin passenden Tracer.

An Huntington-Mäusen, die mit Huntingtin-Verminderungsmedikamenten behandelt wurden, hat Bertoglio's Gruppe ihren eigens entwickelten Tracer getestet. Die PET zeigte schwächere Signale bei Mäusen mit gerinegeren Huntingtin-Werten, so wie es sich die Forscher erhofft hatten. Es konnten sowohl niedrigere Huntingtin-Gesamtwerte als auch lokal niedrigere Huntingtin-Konzentrationen mit unterschiedlichen Techniken der PET erfolgreich sichtbar gemacht werden.

In der anschließenden Fragerunde erwähnte Bertoglio noch, dass seine Gruppe den neuen Tracer auch an gespendetem Hirngewebe von Huntington-Patienten testen konnte, wo sich die Funktionalität zu bestätigen schien.

Erprobung von Huntingtin-Tracern im Menschen

Der im vorangegangenen Vortrag beschriebene Tracer ist tatsächlich schon Kern einer laufenden klinischen Studie namens iMagemHTT, von der uns Andrew Wood in seinem Vortrag berichtete. Hier werden zu gleichen Zeitpunkten Blutproben und PET/MRT-Scans untersucht, um die Funktionalität des Tracers und seine Wechselwirkungen im Körper zu prüfen.

Wood untersuchte zunächst verschiedene Dosierungen des Tracers und dessen Verweildauer im menschlichen Körper. Mit der scheinbar geeignetsten und sichersten Dosis wurde im Anschluss fortgefahren. Er stellte vorläufige Daten von drei Teilnehmern einer Phase-I-Studie vor, es wurden die Verträglichkeit und die Abbaugeschwindigkeit untersucht, bisher gab sieht es für den Tracer gut aus.

Die Studie läuft noch im nächsten Jahr weiter, es werden Menschen mit und ohne die Huntington-Krankheit freiwillig teilnehmen, sie erhalten den Tracer und es werden Blutproben abgenommen und PET/MRT-Scans durchgeführt.
Im Hintergrund arbeitet Wood's Gruppe zusammen mit der CHDI an weiteren Tracer-Kandidaten und untersucht deren Eigenschaften, um im Zweifelsfall darauf zurückgreifen zu können.

Da die Huntingtin-Konzentration im Nervenwasser unter Umständen nicht der Huntingtin-Konzentration im Gehirn entspricht, liegen hohe Erwartungen auf diesen Tracern, um zukünftig eine sichere Diagnose machen zu können. Wood hofft, dass es einer der Kandidaten im Laufe des Jahres 2022 in die Kliniken schaffen könnte.

Untersuchung von Huntington-Biomarkern an nicht-menschlichen Huntington-Primaten

Jodi McBride sprach als Nächste von ihrer Forschung zu Biomarkern an nicht-menschlichen Primaten mit mutiertem Huntington-Gen. Viele Huntington-bezogenen Studien arbeiten mit gesunden Affen, um beispielsweise nachvollziehen zu können, wie Wirkstoffe sich in einem großen Gehirn verteilen können. McBride hat eine neue Methode entwickelt, bei der sie mithilfe eines Virus das Huntington-Gen in die Gehirne von Affen einbringt. Das Gen sorgt für die Herstellung von Huntingtin, es bilden sich Eiweißablagerungen. Die Affen weisen Probleme im Arbeitsgedächtnis und bei Bewegungen sowie Veränderungen im Gehirn auf, ähnlich wie sie von der Huntington-Krankheit bei Menschen bekannt sind.

McBride's Gruppe ist weiterhin damit beschäftigt, bildgebende Verfahren und andere Methoden an den Affen zu testen, um festzustellen, ob sie sich für die Erforschung von Biomarkern für die Huntington-Krankheit als Tiermodell eignen.

Innovationen in der Bildgebung, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit sowie neue Biomarker sichtbar machen

Derek Jones war nun an der Reihe, um über neue MRT-Techniken zu sprechen. Er betont sowohl die Möglichkeiten als auch die Herausforderungen dieser nicht-invasiven Art der Untersuchung.

Viele unterschiedliche Veränderungen im Gehirn können für den Laien gleich aussehen, sie auseinanderzuhalten ist für die richtige Interpretation essentiell. Die technologische Verbesserung der MRT-Geräte ermöglicht ein leichteres Erkennen der Unterschiede und solche neuen Geräte werden in den Krankenhäusern immer gängiger. Durch sie werden auch Bereiche im Gehirn sichtbar, die vorher kaum erfasst werden konnten, die aber besonders wichtig für den Verlauf der Huntington-Krankheit sind, wie z. B. das Striatum.

In Jones' Labor werden Methoden für Untersuchungen entwickelt, die es den behandelnden Ärzten erlauben, so viele Informationen wie möglich aus den MRT-Scans zu erhalten. Dahinter steckt komplizierte Mathematik. Es können unter anderem sehr subtile Veränderungen bei Huntington-Betroffenen, die noch keine Symptome zeigen, sichtbar gemacht werden.

Jones bedankte sich für die Arbeit im Rahmen der HDClarity-Studie, die eine Standardisierung für die Entnahme von Nervenwasserproben von Huntington-Patienten entwickelt hat. In einem Project namens ImageClarity wendet er die gleichen Prinzipien zur Standardisierung für seine Scans an.

Neue Biomarker im Nervenwasser

Niels Skotte hielt heute die letzte Präsentation. Seine Forschung dreht sich um die Quantifizierung verschiedener Eiweiße im Nervenwasser und im Blut von Huntington-Patienten. Er hält Ausschau nach neuen Biomarkern, die das Fortschreiten der Krankheit sichtbar machen sollen.

In winzigen Mengen Nervenwasser oder Blut können seine Kollegen derartige Eiweiße identifizieren. Sie beobachten in beiden Medien signifikante Veränderungen, wenn sie gesunde Kontrollproben mit denen von Huntington-Patienten mit und ohne Symptome vergleichen.

Ein beispiel ist das Protein NfL, das schon früher wissenschaftlich beschrieben wurde. Die Konzentration von NfL nimmt zu, wenn die Krankheit weiter voranschreitet. Daher wird es bereits in klinischen Studien als Biomarker verwendet. Ein weiteres Protein, mit dem sich Skotte beschäftigt trägt den Kurznamen PENK. Dessen Menge verringert sich mit fortschreitender Erkrankung. Hier forscht seine Gruppe weiterhin an der genauen Korrelation mit der Krankheit.

Bis morgen!

Im nächsten Artikel werden wir vom dritten Tag der Konferenz berichten.

Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 - Tag 1

9. Mai 2021 - 21:45
Dieser Artikel fasst den ersten Tag der CHDI Huntington's Disease Therapeutics Conference 2021 zusammen. Am Vormittag ging es um Neues aus klinischen Studien. Der Nachmittag war genetischen Einflussnehmern auf die Huntington-Krankheit gewidmet und wie man sich diese zu Nutze machen könnte, um den Ausbruch von Krankheitssymptomen nach hinten zu verschieben.

Updates zu den Studien von Wave und Roche

Zuerst gab es wichtige Neuigkeiten von Wave und Roche. Die enttäuschenden Nachrichten von beiden Firmen haben wir bereits vor ein paar Wochen in den hier verlinkten Artikeln mitgeteilt: Roche, Wave. Dennoch möchten wir hier von weiteren Details berichten und auch einen Frage- und Antwortaustausch wiedergeben.

Update von Wave Life Sciences

Vissia Viglietta präsentierte den letzten Stand bei Wave Life Sciences. Leider führten beide Studien PRECISION HD1 und HD2 zu enttäuschenden Ergebnissen. Huntingtin konnte nur in geringem Maße und nicht zuverlässig genug vermindert werden. Auch eine höhere Dosis des Medikaments brachte nicht den erwünschten Effekt. Wave bleibt aber weiterhin bestrebt, ein Medikament gegen die Huntington-Krankheit zu finden.

Wave's Wirkstoffe zielen darauf ab, ganz spezifisch nur das mutierte Huntingtin abzusenken, sodass der "Wild-Typ", also das gewöhnliche, Huntingtin-Eiweiß erhalten bleibt. Tatsächlich gelang es Wave, die Menge an Wild-Typ bei den behandelten Patienten konstant zu halten. Es wurden auch keine Veränderungen beim Protein NfL - einem Biomarker für Hirnschädigungen - beobachtet. Jedoch wurden bei hoher Dosierung ihres Medikamentes starke Nebenwirkungen festgestellt, von denen manche schwerwiegend waren.

Viglietta sprach dann über den neuen Wirkstoff von Wave, names WVE-003. Auch dieser ist "allel-spezifisch", verringert also nur die Menge an mutiertem Huntingtin. Wave's Hoffnung ist, dass die verbesserte chemische Struktur dieses ASOs zu besseren Ergebnissen führen wird. In Zellen in der Petrischale führte WVE-003 bereits erfolgreich zur Huntingtin-Verminderung, auch in für die Huntington-Krankheit zentralen Hirnregionen von Mäusen, nahm der Gehalt an Huntingtin ab.

Wave's Medikamente können nicht für die Behandlung aller Huntington-Patienten eingesetzt werden, da sie auf eine Besonderheit in der DNA angewiesen sind, die nur Teile der Huntington-Patienten aufweisen. Viglietta beschrieb hierzu eine neue Methode, mit der das Gen möglicher Patienten schnell gerastert werden kann, um so mögliche Kandidaten für die nächsten Studien zu finden. Es wird in Kürze eine Phase 1b/2a Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit und bestmöglichen Dosis von WVE-003 durchgeführt werden.

Update von Roche

Scott Schobel von Roche war der Nächste Vortragende und sprach zu uns von der Phase-III-Studie GENERATION-HD1. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, aber bis jetzt wurde zu den Hintergründen des Abbruchs von Roche recht wenig kommuniziert. Schobel zeigte nun vorläufige Daten aus der Studie, die zu der Entscheidung führten, das Huntingtin-Verminderungs-ASO Tominersen nicht länger zu verabreichen.

Er gab zunächst den zeitlichen Verlauf der Entwicklung des Medikamentes wieder und betonte, die erlangten Erkenntnisse und dass der Ansatz der Huntingtin-Verminderung nach wie vor eine vielversprechende therapeutische Strategie darstellt. Die Phase-I/II-Studie, die 2017 veröffentlicht wurde, hatte eine überzeugende Huntingtin-Verminderung gezeigt bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Daraufhin hatte Roche die Höchstdosis der GENERATION-HD1-Studie (120 mg) festgelegt. Zudem halfen Daten aus der offenen Fortsetzung dieser Studie Roche dabei, die Häufigkeit der Verabreichung festzulegen.

Teilnehmer in der GENERATION-HD1-Studie wurden entweder alle 8 oder alle 16 Wochen eine Dosis des Wirkstoffs gegeben. Ein unabhängiges Kommittee hatte laufend die hier von Roche gemessenen Daten zu Tominersen erhalten und hatte vor einigen Wochen die Empfehlung ausgesprochen, dass Roche die Studie abbrechen sollte. Roche hat nun deren Auswertungen erhalten und selbst nocheinmal ausgewertet. In Schobels Präsentation wurden Daten von etwa 60 % der Teilnehmenden betrachtet, weitere Datenauswertungen werden noch folgen.

Leider lässt es sich nicht schönreden: es konnten bei den behandelten Patienten verglichen zur Placebo-Gruppe keinerlei Verbesserungen hinsichtlich ihrer Symptome festgestellt werden. Man könnte sogar sagen, dass eine Verabreichung alle 8 Wochen den Zustand der Patienten leicht verschlechterte. Hierfür wurden sowohl Denk- als auch Bewegungstests ausgewertet, die Ergebnisse sind in allen Fällen gleich: durchschnittlich konnte bei allen Teilnehmenden eine kontinuierliche Verschlechterung festgestellt werden.

Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken oder Nebenwirkungen auf. Aber bei Patienten, die Tominersen erhielten, konnte ein größeres Ventrikelvolumen gemessen werden. Das sind Bereiche im Gehirn, durch die Flüssigkeiten bewegt werden. Man ist sich noch nicht sicher, wie dieser Befund zu interpretieren ist.

Die Auswertung der Daten geht weiter und Roche wird auch noch weitere Daten von Patienten erfassen, allerdings wird es keine Verabreichung des Medikaments Tominersen mehr geben. Es sollen noch so viele Fragen wie möglich beantwortet werden. Roche bleibt aktive in der Huntington-Forschung und wird die Huntington-Gemeinschaft weiterhin über neue Erkenntnisse auf dem Laufenden halten.

Große Fragen in der Fragerunde

Beide Vortragenden nahmen Fragen aus der Zuhörerschaft entgegen:

F: Warum konnte durch Wave's Medikament keine Huntingtin-Verminderung erreicht werden?

A: Viglietta betonte den Umstand, dass Wave die Medikamente der durchgeführten PRECISION-HD1- und 2-Studien eventuell nicht ausreichend an Tiermodellen getestet hatte. Für das Medikament WVE-003 ergibt sich eine andere Ausgangssituation, hier liegen bereits vielversprechende Tierstudien vor. Weiterhin führte sie aus, dass sich die Substanzen nicht wie erhofft gleichmäßig und in der nötigen Konzentration in den verschiedenen Bereichen des Gehirns und des Nervensystems verteilten, was die Wirksamkeit eingeschränkt haben könnte.

F: Könnte man die Verbesserungen der chemischen Struktur von WVE-003 auch auf die Wirkstoffe aus PRECISION-HD1- und 2 übertragen?

A: Viglietta sagt ja. Die gleiche Chemie könnte für die Verbesserung der getesteten ASOs eingesetzt werden, um Medikamente zu erhalten, die auf die hier gewählten Zielgruppen abgestimmt sind. Denn auch WVE-003 benötigt eine Besonderheit in der DNA namens SNP, um das mutierte Huntington-Gen zu identifizieren und kann daher von vornherein für höchstens 40 % der Huntington-Patieten eingesetzt werden.

F: Könnte die Art der Verabreichung von Tominersen (Lumbalpunktion) eine Rolle dabei spielen, dass es zu den enttäuschenden Ergebnissen kam?

A: Schobel sagte, das sei derzeit unklar, es könnte aber sein, dass die weitere Datenanalyse hierzu Aufschlüsse gibt.

F: Da es zu vergrößertem Ventrikelvolumen im Gehirn kam, könnte es sein, dass sich durch Entzündungen im Gehirn neue Sicherheitsbedenken hinsichtlich WVE-003 ergeben?

A: Viglietta sagte, man behielte dies im Auge, es sei derzeit aber noch unklar.

F: Wie werden die Ergebnisse weitere Bemühungen durch Roche und Wave beeinflussen?

A: Schobel sagte, dass die Daten für Roche und die Huntington-Gemeinschaft zu wertvollen Erkenntnissen führen werden. Beispielsweise, was die genaue Auswertung von Biomarkern angeht, sodass künftige klinische Studien auf jeden Fall von der getanen Arbeit profitieren werden.

Alle hatten auf bessere Ergebnisse der beiden Studien gehofft, aber immerhin war ihre Durchführung hochprofessionell und auf dem neuesten Stand der Forschung, sodass viele wertvolle Daten erhalten werden können, mit denen man hoffentlich konstruktiv weiterarbeiten kann.

Huntington-Human-Genetik: Modifikatoren und Mechanismen auf dem Weg zum Medikament

Am Nachmittag ging es um genetische Modifikatoren in der Huntington-Krankheit und deren Biologie. Diese Modifikatoren sind kleine Abweichungen im DNA-Code, die beispielsweise zu verfrühtem Auftreten von Symptomen führen können oder den Grund dafür darstellen, warum manche Betroffenen mit der gleichen CAG-Anzahl erst viel später Symptome entwickeln. Viele von ihnen, die bereits identifiziert wurden, sind Gene, die an DNA-Reparaturprozessen beteiligt sind, von denen man auch annimmt, dass sie die weitere Erhöhung der CAG-Wiederholungen im eigenen Körper beeinflussen, die sogenannte somatische Instabilität.

Identifikation neuer genetischer Modifkatoren in großangelegten Studien

James Gusella begann diesen Teil mit seinem Vortrag über den Nutzen laufender großer Genstudien, die dabei helfen sollen, die Huntington-Krankheit zu verstehen und zu behandeln. Er erinnerte daran, dass auch wenn eine größere Zahl von CAGs im Allgemeinen einen früheren Ausbruch der Krankheit bedeutet, gibt es hier immer wieder große Unterschiede und seine Forschung beschäftigt sich mit den Gründen für diese Unterschiede. Es liegen also in der Natur bereits genetische Modifikatoren vor, die den Ausbruch der Krankheit verzögern und nun geht es in der Forschung darum, sich diese zu nutzen zu machen und daraus Medikamente für Huntington-Patienten zu entwickeln.

Einige Huntington-Patienten weisen eine Unterbrechung zwischen den CAG-Wiederholungen auf, die im Gentest nachgewiesen werden kann und die die Vorhersage des Zeitpunkts der Symptomentwicklung verändern kann. In diesem Artikel haben wir bereits darüber geschrieben. Einige der wichtigen Modifikatoren wie das Gen FAN1 sind Teil des DNA-Instandhaltungsmechanismus und der DNA-Reparatur.

Genom-umfassende Studien, die zur Identifikation dieser Modifikatoren führten, laufen weiterhin und Wissenschaftler wie Gusella sammeln mehr Daten, die mithilfe statistischer Methoden die Bedeutung dieser Gene auswerten. Separate Modifikatoren mögen auf unterschiedliche Symptome Einfluss ausüben, sie spielen verschiedene Rollen während unterschiedlicher Krankheitsstadien oder in unterschiedlichen Zelltypen. Tausende von Betroffenen der Huntington-Krankheit, die an diesen Studien teilgenommen haben, machen eine derart umfassende Datenauswertung möglich und Gusella zeigte sich für die Zeit und Bereitschaft der Teilnehmenden sehr dankbar.

Auseinandernehmen genetischer Modifikatoren der Huntington-Krankheit: Mechanismen verstehen

Vanessa Wheeler zeigte eine Präsentation zur Interpretation von Daten zu genetischen Modifikatoren von Huntington, die zu einem Verständnis der Krankheit beitragen sollen. Ihr Ziel ist die Auswirkung der Modifikatoren in Mäusen zu untersuchen, insbesondere solche Gene, die die somatische Instabilität begünstigen.

Sie schlägt ein neues Modell für den Grundmechanismus der Huntington-Krankheit vor: zunächst zählt die Geschwindigkeit der somatischen Erhöhung der CAG-Zahl bis zu einem kritischen Schwellwert und danach die Schädigung, die durch das mutierte Huntingtin-Eiweiß verursacht wird. Ihr Labor untersucht den ersten Umstand mithilfe eines Virus, das die Genschere CRISPR beinhaltet und diese in die Leber von Mäusen transportiert, um verschiedene Gene, die zur zusätzlichen Verlängerung der CAG-Sequenz beitragen, auszuschalten.

Allerdings ist es ein kompliziertes System. Bestimmte Gene auszuschalten kann die Anzahl der CAG-Wiederholungen verringern oder erhöhen oder überhaupt keinen Effekt im Mausmodell haben. Wheeler und ihre Kollegen interessieren sich insbesondere für die Wechselwirkung von Modifikatoren mit Gegeneffekten, so wollen sie die komplexen Einflüsse auf die somatische Instabilität herauskitzeln. Ihr Fokus auf ein tiefes Verständnis der Wirkmechanismen der einzelnen Modifikatoren und deren Wechselwirkungen ist wichtig für die Entwicklung neuer Medikationen, wie etwa durch die Firma Triplet Therapeutics, von der wir später noch hörten.

Wie FAN1 die Anzahl an CAGs stabilisiert

Michael Flower sprach im Anschluss über das Gen FAN1, das bisher als einer der wichtigsten genetischen Modifikatoren in der Huntington-Krankheit identifiziert worden ist. Er erklärte zunächst den aktuellen Wissenstand zur Wirkweise des Gens und seines Proteins und dessen gewöhnliche Rollen in der Zelle - das ist grundlegend, wenn man den Einfluss auf die Huntington-Krankheit verstehen will.

Seine Gruppe hat eine Zell-basierte Methode zur Analyse des Einflusses verschiedener Gene oder Medikamente auf die somatische Instabilität entwickelt. Dadurch können Sie bestimmen, wo genau FAN1 an die DNA bindet. Abnehmende Konzentrationen von FAN1 beschleunigen die somatische Instabilität merklich, was seine Bedeutung unterstreicht. Andere Gene - wie vorher von Vanessa Wheeler beschrieben - üben ebenso einen Einfluss auf die somatische Instabilität aus.

Flower nimmt nun das Gen FAN1 auseinander, zerlegt es in seine Bestandteile, um zu verstehen, welche Teile für dessen Wirkung am wichtigsten sind. Es scheint, dass es mindestens zwei Regionen des Gens gibt, die hier eine Rolle spielen. Flower untersucht die Wechselwirkungen des FAN1-Proteins mit anderen einflussnehmenden Eiweißen, was dabei helfen soll, herauszufinden, wie man auf diese genetischen Modifikatoren eventuell auch mit Medikamenten einwirken kann.

Somatische Instabilität in Huntington-Modellen aufhalten

Daniel O'Reilly beschäftigte sich im vorletzten Vortrag des Tages mit einem weiteren Modifikator, dem MSH3. Auch das MSH3-Gen bzw. -Protein ist bedeutend in Bezug auf die somatische Verlängerung des CAG-Trakts. O'Reilly verwendet dabei eine Technologie namens "RNA Interference" (RNAi) und setzt mit ihr das Niveau bestimmter Proteine im Gehirn herab. Kürzlich gelang ihm und seiner Gruppe ein Durchbruch, als sie die Menge an Huntingtin im gesamten Gehirn von Tiermodellen maßgeblich und dauerhaft reduzieren konnten. Die Funktion konnte nicht nur in Mäusen, sondern auch Affen reproduziert werden, Hoffnungen sind daher auch für menschliche Gehirne vorhanden.

O'Reilly's eigene Familie ist von der Huntington-Krankheit betroffen, wodurch er ein starkes persönliches Interesse an seiner Forschung mitbringt. Er forscht an RNAi-Wirkstoffen, die die Menge an MSH3 herabsetzen können. Dadurch soll die somatische Instabilität unterbunden werden. Bei Mäusen ist ihm und seiner Gruppe dies bereits gelungen. Darüberhinaus haben sie eine Serie weiterer Substanzen entwickelt, die andere genetische Modifikatoren effektiv verringern können.

Die Huntington-Krankheit und andere Gensequenzwiederholungs-Erkrankungen behandeln/verhindern durch das Aufhalten der somatischen Ausdehnung

Irina Antonijevic schloss den Tag mit ihrem Vortrag zu einer potentiellen Behandlung namens TTX-3360 der Huntington-Krankheit sowie weiterer Gensequenzwiederholungs-Erkrankungen, die von der Firma Triple Therapeutics entwickelt wird.

Auch Triplet's Ansatz ist die Unterbindung der Erhöhung der CAG-Anzahl durch das Herabsenken der Konzentration von MSH3. Auch wenn mehrere Gene als Modifikatoren identifiziert werden konnten, hat sich Triplet für MSH3 entschieden, denn man konnte bereits bei Tieren feststellen, dass die Ausschaltung dieses Gens weder einen Einfluss auf die Lebensdauer hat, noch das Krebsrisiko erhöht. Eine Reduktion von 50 % in Huntington-Mausmodellen führt außerdem nachgewiesenermaßen zu einer geringeren somatischen Expansion.

Triplet's Wirkstoff TTX-3360 ist ein ASO, das bereits hinsichtlich Sicherheit und Verteilung im Gehirn in kleinen und großen Tiermodellen getestet wurde. Triplet hat auch erforscht, welche die beste Methode der Verabreichung ist, dabei sind sie auf eine Injektion direkt in Ventrikel im Gehirn gekommen.

Eine klinische Phase-I/IIa-Studie ist derzeit in Planung und soll Ende 2021 beginnen. Es sollen präsymptomatische und frühsymptomatische Huntington-Patienten teilnehmen. Die Verringerung von MSH3 und Biomarker in Körperflüssigkeiten sollen erfasst, sowie MRT-Scans aufgenommen werden. Antonijevic besprach dann noch eine laufende Beobachtungsstudie namens SHIELD-HD, mithilfe derer Triplet Therapeutics verstehen will, wie sich die somatische Instabilität mit dem Fortschreiten der Symptome verändert. Trotz der Herausforderungen durch COVID wurden vorzeitig genügend Teilnehmer für diese Studie gefunden. Diese werden auch eingeladen werden, an der geplanten Phase-I/II-Studie für TTX-3360 teilzunehmen.

Bis morgen!

Im nächsten Artikel werden wir vom zweiten Tag der Konferenz berichten.

Gute Nachrichten von uniQure: Gentherapie-Studie auf dem Weg und vielversprechende Daten in Tieren

17. April 2021 - 13:45
Zwei kürzlich veröffentlichte Pressemitteilungen von uniQure haben gute Neuigkeiten gebracht: Die erste HD Gentherapie, bekannt als AMT-130, wurde einer kleinen Gruppe von Teilnehmern via Gehirnchirurgie verabreicht. Zur gleichen Zeit haben uniQure Ergebnisse aus HD Tiermodellen veröffentlicht. Diese erhöhen die Zuversicht in die Fähigkeit des Medikaments Huntingtin zu reduzieren, vor allem in den in HD am stärksten betroffenen Bereichen des Gehirns.

Die erste Gentherapie für HD

Bei der Gentherapie handelt es sich um eine Technik, bei der genetisches Material in die Zellen einer Person eingeschleust, ersetzt oder entfernt wird, um eine Krankheit zu behandeln.
Im Falle der Huntington Krankheit versuchen aktuelle Gentherapien die vom HD Gen fehlerhaft produzierte Nachricht (RNA) zu inaktivieren und damit schließlich die Menge an Huntingtin Protein im Körper und Gehirn zu reduzieren. Dutzende Forschungslaboratorien und Firmen arbeiten an unterschiedlichen Ansätzen dies zu erreichen aber die HD Gentherapie von uniQure, AM-130, ist die erste, die in Menschen getestet wird.

Wie viel Wahrheit steckt dahinter wo doch Huntingtin-reduzierende ASOs, entwickelt von Firmen wie Roche und Wave, bereits klinisch getestet wurden? ASOs werden im Allgemeinen nicht als "Gentherapie" angesehen, da sie in regelmäßigen Abständen verabreicht werden müssen. Ganz im Gegensatz zur Gentherapie die nur einmal gegeben wird. Bei uniQure's AMT-130 umfasst dies einen chirurgischen Eingriff, der die Therapie direkt in die tiefen Strukturen des Gehirns, die am schwersten von HD betroffenen Regionen, freisetzt.

Die menschlichen Neuigkeiten: die klinische Studie ist auf dem Weg

UniQure hat am 5.April mitgeteilt, dass die erste Gruppe (Kohorte) der AMT-130 Studie, bestehend aus 10 US Teilnehmern, erfolgreich dosiert wurden. Weil diese Behandlung so noch nie durchgeführt wurde, stand Sicherheit in dieser Phase I/II Studie an Höchster Stelle. Die Rekrutierung für diese Studie begann im Sommer 2020 nach einer kleinen Verzögerung aufgrund COVID-19. Zu Beginn wurde nur zwei der Teilnehmer operiert, dann wartete uniQure drei Monate bevor die nächsten zwei operiert wurden. Nach weiteren drei Monaten ohne schwere oder gefährlichen Nebenwirkungen, wurden die nächsten sechs rekrutiert um auf eine Kohorte von zehn zu kommen.

Im Ganzen erhielten sechs Personen AMT-130 und vier unterzogen sich einer Scheinoperation. Dies ist notwendig um zu vergleichen, ob das Medikament sicher ist. Trotz der weltweiten Pandemie war die Rekrutierung früher abgeschlossen als geplant.

Die nächsten Schritte für Humanstudien

Die nächsten zwei großen Schritte für uniQure sind, erstens, diese Phase I/II Studie in den Vereinigten Staaten mit 16 weiteren Patienten durchzuführen von denen zehn eine höhere Dosis AMT-130 bekommen und sechs eine Scheinoperation. Der zweite Schritt umfasst eine neue Studie in Europa, in welcher 15 Personen mit HD das Medikament bekommen werden. Dies wird auch Open Label Studie genannt.

Wie alle Versuchsteilnehmer an klinischen Studien, machen diese Leute mit früher HD einen großen, selbstlosen Schritt der schlussendlich dabei helfen wird die Zukunft der HD Gentherapie zu formen. Nachdem ein gründlicher Selektionsprozess durchgeführt wurde, findet die Operation statt. Diese dauert zwischen 8 und 10 Stunden und umfasst das Einführen von sehr kleinen Röhrchen in sechs Stellen tief im Gehirn mit Hilfe von MRI. Das erste Jahr werden häufige Nachuntersuchungen stattfinden und danach Langzeituntersuchungen über fünf Jahre.

Die Eigenschaft der Gentherapie bedeutet, dass dieser Prozess nicht umgekehrt werden kann. AMT-130 führt zu einer dauerhaften Veränderung in jeder Gehirnzelle die es erreicht. Hierfür wird ein Stück neues genetisches Material mit Hilfe eines harmlosen Virus, AVV genannt in die Zelle eingeführt. Dies hilft der Zelle dann aufzuhören das Huntingtin Protein zu produzieren. Die Hoffnung ist natürlich, dass diese einmal Behandlung das unaufhaltsame verschlechtern der HD Symptomatik verlangsamen wird. Trotz aller Risiken ist es ermutigend, dass bis jetzt noch keine schweren Sicherheitsprobleme aufgetreten sind und dass uniQure selbstbewusst in eine zweite Studie, die Open Label Studie startet.

Die tierischen Nachrichten: Starke Reduktion von Huntingtin und Sicherheitsdaten

Nur einige Tage nach der Bekanntgabe ihrer jetziger und zukünftigen klinischen Studien hat uniQure eine zweite Pressemitteilung veröffentlicht um die guten Nachrichten, die die Ergebnisse der Tierstudien umfassen zu teilen. Es gibt zwei Publikationen die unabhängig voneinander die Sicherheit und starke Huntingtin reduzierende Wirkung eines einmaligen chirurgischen Eingriffes mit dem Virus unterstreichen. Eine dritte Publikation zeigt eine neue Methode wie man die andauernden AMT-130 Effekte im Gehirn überwachen kann. Alle drei Publikationen wurden von uniQure-Wissenschaftlern in Zusammenarbeit mit Akademischen Institutionen in den Niederlanden (das ist der Standort von uniQure) veröffentlicht. Hier ist eine Zusammenfassung für jeden der drei.

* Die erste Veröffentlichung berichtet ausführlich über eine Studie die ein gutes Sicherheit und die Verteilung von AMT-130 in den Gehirnen von kleinen und großen Tieren zeigt. Ratten und Affen erhielten eine Operation welche AMT-130 oder das Placebo direkt in die Gehirnbereiche die am stärksten von HD betroffen sind bring. Diese Experimente wurden in Tieren ohne das HD Gen durchgeführt, um die Sicherheit und die Verteilung des Medikaments im Gehirn zu untersuchen. UniQure hat herausgefunden, das sich AMT-130 in viele verschiedene Gehirnstrukturen ausbreitet. Die Tiere wurden gewissenhaft über einen Zeitraum von mehreren Monaten nach der Behandlung beobachtet. Es traten keine Sicherheitsprobleme während der Bildgebenden Tests, Gesundheitsüberwachung oder der Gewebeuntersuchungen auf.

* Die zweite Studie beschreibt eine starke und lang anhaltende Reduzierung von Huntingtin nach Behandlung von HD Minischweinen mit AMT-130. Diese Tiere haben das HD Gen. In diesen Experimenten wurden ähnliche Operationen durchgeführt und Wissenschaftler sahen eine starke und andauernde Verringerung der schädlichen Huntingtin Protein Level. Dies war insbesondere in Gehirnbereichen die von HD betroffen sind und in welche das Medikament direkt verabreicht wurde zu sehen. Aber auch andere Bereiche des Gehirns zeigten bis zu einem Jahr nach der Behandlung noch eine Reduzierung von Huntingtin. Es war den Wissenschaftlern auch möglich Huntingtin Messungen vorzunehmen, indem sie Proben der Rückenmarksflüssigkeit der Tieren nahmen. Ein wichtiger Punkt um aussagekräftige Veränderungen in den jetzigen und zukünftigen klinischen Studien zu bestimmen.

* Zum Schluss untersuchte ein drittes Team eine neue Methode um die Dauer und Wirksamkeit der Gentherapie zu bestimmen. Sie haben Zellen von Affen und Menschen in einer Schale wachen lassen um die Freisetzung klitzekleiner biologischen Bläschen (extrazelluläre Vesikel) die in der Rückenmarksflüssigkeit herumschwimmen zu messen. Nachdem AMT-130 hinzugefugt wurde, verwendeten die Wissenschaftler sensitive Tests um die Inhalte dieser Bläschen zu untersuchen. Sie fanden Hinweise darauf, dass AMT-130 für mindestens zwei Jahre als Gentherapie aktiv bleibt. Die Vesikel beinhalteten Beweise dafür, dass die Gehirnzellen das "Gegenmittel" das auf Huntingtin abzielt weiterhin produzieren. Das könnte eine neue, raffiniertere Methode für die Langzeitmessung der AMT-130 Aktivität und anderer Gentherapien sein.


Die Take-Home Message

Zusammengefasst deuten die Tierdaten von uniQure daraufhin das AMT-130 sich wirksam im ganzen Gehirn verteilt und dass es das Huntingtin Protein senkt. Das sind gute Nachrichten für die laufenden und zukünftigen Studien in Nordamerika und Europa. Natürlich wusste man bereits vor der Pressemitteilung von den positiven Tierdaten. Diese Daten wurden verwendet um die humanen Studien mit AMT-130 zu entwickeln und planen. Es braucht Zeit Daten zu erstellen und für eine Veröffentlichung in einem Wissenschaftlichen Magazin einzureichen. Es ist spannend wenn diese dann endlich veröffentlicht werden und wie in diesem Fall vielversprechende Ergebnisse bestätigen und außerdem die Sichtbarkeit der HD Forschung in der medizinischen Gemeinschaft verbreiten.

Es ist anzumerken, dass weder diese Veröffentlichungen noch die frühen klinischen Studien die Effekte von AMT-130 auf die HD Symptome oder das Verhalten untersuchen. Diese Forschung, in Tieren als auch in Menschen ist auf die Sicherheit, die Reduktion von Huntingtin und die Verabreichung einer neuen Gentherapie ins Gehirn fokussiert. AMT-130 mag zwar Huntingtin in Tieren reduzieren und bis jetzt gab es noch keine große Gefährdung in einer kleinen Gruppe von Menschen, dennoch liegt noch jede Menge Arbeit vor uns um die Sicherheit von AMT-130, seine Fähigkeit mit der HD Symptomatik zu helfen oder den Verlauf der Krankheit zu beeinflussen zu untersuchen.

Trotz der entmutigenden Nachrichten von Roche und Wave in Bezug auf Ihre Studien mit den Huntingtin-reduzierenden ASOs, ist sich die wissenschaftliche Gemeinschaft sicher, dass die genetische Ursache der Huntington Erkrankung ein vielversprechender Therapieansatz ist. Die experimentelle Therapie von uniQure ist eine von duzenden Entwicklungen die sich die Senkung der Huntingtin Level zum Ziel gesetzt haben. AMT-130 zielt auf beide, das normale und das schädliche Huntingtin ab, indem es einen Virus zur Verbreitung im Gehirn verwendet. Andere Firmen konzentrieren sich darauf nur das schädliche Huntingtin zu reduzieren. Wiederum Andere verwenden andere Kuriersysteme, Abgabemodi oder Dosierungsschemata - Testen einer großen Hypothese aus vielen verschiedenen Blickwinkeln.

Bewiesen durch die Pressemitteilungen von uniQure (und Anderen!); Es gibt immer noch Hoffnung für die Senkung von Huntintin sowie für viele andere Ansatzweisen die die HD Biologie oder Symptomatik beeinflussen können. Es muss noch viel Arbeit erledigt werden, unter anderem müssen die mutigen Teilnehmer dieser Studie für Jahre sorgfältig beobachtet werden. Dennoch sind wir durch diese positiven vorklinischen Ergebnisse sowie die Geschwindigkeit mit der sich die klinischen Studien vorwärtsbewegen, ermutigt.

Enttäuschende Ergebnisse bei Wave's PRECISION-HD1 und -HD2-Studien

1. April 2021 - 16:45
Weitere traurigen Nachrichten für die Huntington-Gemeinschaft gab es diese Woche mit der Bekanntgabe durch Wave Life Sciences, dass sie die Forschung an ihren vielversprechenden ASOs einstellen werden. Sie sollten ganz gezielt die Verringerung des mutierten Huntingtins bewirken und dessen Wildform unberührt lassen. Zuletzt wurden 2 Phase-1b/2a-Studien am Menschen durchgeführt. Jetzt gab Wave bekannt, dass sie mit den hier untersuchten ASOs nicht mehr weiter arbeiten werden, allein die Forschung an einem dritten, chemisch abgewandelten ASO wird fortgeführt.

Was ist passiert?

Am 29. März gab Wave in einer Pressemitteilung bekannt, dass sich die Konzentration an mutiertem Huntingtin während der Studie PRECISION-HD2 durch die Gabe des Medikamentes WVE-120102 nicht messbar verringern ließ.
Die abschließende Auswertung der Studie PRECISION-HD1 mit dem Medikament WVE-120101 dauert noch an, allerdings zeichnet sich jetzt bereits ab, dass es hier genauso aussieht.
Daher wird Wave mit den beiden Wirkstoffen keine weiteren Studien durchführen und auch die Open-Label-Verlängerungsstudien werden nach einem finalen Gesundheitscheck beendet.

Was macht Wave als Nächstes?

Das Medikament WVE-003 wird laut der Pressemitteilung weiterentwickelt. Ein veränderter chemischer Aufbau soll hier für eine bessere Wirksamkeit sorgen. Die Phase-1b/2a-Studie mit diesem Wirkstoff wird Ende 2021 beginnen. Wie auch bei den anderen beiden Studien werden mögliche Teilnehmende eine spezielle Genstruktur über das mutierte Huntington-Gen hinaus aufweisen müssen, einen sogenannten SNP. Etwa 40% der Mutationsgenträger sollen diesen SNP aufweisen, jede/r Freiwillige muss bei der Erstuntersuchung zur Studie einen Bluttest machen, um zu sehen, ob er/sie zu diesen 40% gehört. Teilnehmenden aus PRECISION-HD1 und 2 soll eine solche Erstuntersuchung auch angeboten werden.

Gibt es Verbindungen zu der Bekanntgabe von (Roche/Genentech vor einer Woche)[https://de.hdbuzz.net/300]?

Es gibt keinen Zusammenhang, es handelt sich um unterschiedliche Medikamente, die sich wiederum in unterschiedlichen Studienphasen befanden. Bei Tominersen von Roche konnte eine Huntingtin-Verminderung bereits nachgewiesen werden, dennoch wurde die laufende Phase-3-Studie nun abgebrochen. Weitere Details zu den Gründen hierzu sind leider noch nicht bekannt.

GENERATION-HD1 ASO-Studie von Roche und Ionis abgebrochen

23. März 2021 - 15:45
Sehr enttäuschende Neuigkeiten erreichten uns gestern von Roche und Ionis, die erklären, dass ihre ASO-Studie an Huntington-Patienten abgebrochen wurde. Es gab zwar keine neue Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Therapie, dennoch kam es zu diesem verfrühten Abbruch. Was bedeutet das und was passiert als nächstes?

Hintergrund - was war das Ziel der Studie?

Roche und Ionis haben das Medikament Tominersen entwickelt, das auf Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) basiert. Mit ASOs kann das Niveau eines bestimmten Eiweißes gezielt abgesenkt werden, indem die Boten-RNA, die für jenes Eiweiß zuständig ist, abgeschaltet wird. Tominersen zielt auf die mRNA des wilden und mutierten Huntingtins ab. Es wurde bereits gezeigt, dass das Medikament den Gehalt von Huntingtin im Gehirn erfolgreich reduzieren kann.

Hierzu gab es eine Phase-I/II-Studie, die sowohl die Verträglichkeit von Tominersen als auch die Reduktion von Huntingtin bei Huntington-Patienten zeigte. Die bis gestern laufende Phase-III-Studie namens GENERATION-HD1 sollte nun genauere Daten über die Wirksamkeit bezüglich der Huntingtin-Verminderung aber auch der Verbesserung von Huntington-Symptomen liefern.

Was ist passiert?

Am 22. März 2021 veröffentlichte Roche eine Pressemitteilung zum Abbruch der Phase-III-Studie mit Tominersen auf Anraten eines unabhängigen Institutes (Independent Data Monitoring Committee = iDMC). Dieses Kommittee hatte die bisherigen Daten aus der Studie zu einer Zwischenauswertung erhalten.

Solche unabhängigen Untersuchungen sind sehr wichtig bei klinischen Studien, sie sollen einen neutralen Blick auf die Daten gewährleisten. Dazu erhalten sie in regelmäßigen Abständen Daten aus der laufenden Studie und bewerten, ob die Studie weitergeführt werden sollte oder nicht.

Im Allgemeinen werden zwei Fragen gestellt: 1. Sind irgendwelche unerwarteten Sicherheitsbedenken aufgetreten?, 2. Erscheint es extrem unwahrscheinlich, dass die Behandlung Vorteile für die Teilnehmenden bringt.

Auch bezüglich anderer Studien haben wir bereits über solche Entscheidungen berichtet 1, 2.

Was wissen wir?

Bisher wissen wir sehr wenig. Wir werden in den nächsten Tagen und Wochen mehr erfahren. Die Pressemitteilung (unten verlinkt) verrät uns bisher nur, dass es keine unerwarteten Sicherheitsbedenken gab, wir müssen also über die Gesundheit der Teilnehmenden nicht akkut besorgt sein. Weiterhin sagt die Mitteilung, dass das Nutzen/Risiko-Profil nicht ausreichend war. Was das genau bedeutet, wissen wir noch nicht. Es könnte beispielsweise sein, dass das Medikament keine Verbesserung der Huntington-Symptome bewirkt oder sie evtl. sogar verschlechtert. Bisher wissen aber noch nicht einmal die Wissenschaftler von Roche und Ionis, was wirklich der Grund ist. Das unabhängige Kommittee hat zunächst eine schnelle Entscheidung getroffen und diese verkündet und wird die genaue Begründung erst in der nächsten Zeit an Roche und Ionis mitteilen. Wir müssen warten.

Was passiert als Nächstes?

Auch das hängt von den Daten und der genauen Begründung ab, daher wissen wir nicht, was jetzt kommt. Man wird sich eventuell fragen müssen, ob man früher mit der Behandlung beginnen muss, oder ob nur die Reduktion des mutierten Huntingtins allein wirklich sinnvoll ist. Vielleicht muss auch die Dosis des Medikamentes geändert werden.

Dankbarkeit

Diese Studie war mit mehreren hundert Teilnehmern ein großes, globales Projekt und ein wichtiger Hoffnungsträger für die internationale Huntington-Gemeinschaft. Wir sind den freiwilligen Teilnehmenden und ihren Familien für immer dankbar. Viele Forscher haben hier sowohl in der Grundlagen- als auch in der angewandten Forschung unermüdlich Einsatz gezeigt. Alle Beteiligten haben trotz der aktuell traurigen Nachrichten Großes für die Huntington-Forschung geleistet.

Wie geht es weiter?

Ohne Zweifel sind es traurige Tage für die Huntington-Gemeinschaft. HD-Buzz ist sehr traurig und enttäuscht. Diese Studie wurde auf höchst professionelle Art und Weise durchgeführt und wird uns für weitere Studien in der Zukunft eine wertvolle Hilfe sein. Die Huntington-Gemeinschaft mit den betroffenen Familien und Ärzten weltweit hat schon häufiger bewiesen, dass sie Rückschläge einstecken kann. Wir werden versuchen diesen möglichst schnell abzuschütteln und weiterzumachen. Immer wieder, solange bis die Huntington-Krankheit nicht länger eine Bedrohung für uns oder unsere Liebsten darstellt.