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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 18 Stunden 13 Minuten

Enttäuschende Ergebnisse bei Wave's PRECISION-HD1 und -HD2-Studien

1. April 2021 - 16:45
Weitere traurigen Nachrichten für die Huntington-Gemeinschaft gab es diese Woche mit der Bekanntgabe durch Wave Life Sciences, dass sie die Forschung an ihren vielversprechenden ASOs einstellen werden. Sie sollten ganz gezielt die Verringerung des mutierten Huntingtins bewirken und dessen Wildform unberührt lassen. Zuletzt wurden 2 Phase-1b/2a-Studien am Menschen durchgeführt. Jetzt gab Wave bekannt, dass sie mit den hier untersuchten ASOs nicht mehr weiter arbeiten werden, allein die Forschung an einem dritten, chemisch abgewandelten ASO wird fortgeführt.

Was ist passiert?

Am 29. März gab Wave in einer Pressemitteilung bekannt, dass sich die Konzentration an mutiertem Huntingtin während der Studie PRECISION-HD2 durch die Gabe des Medikamentes WVE-120102 nicht messbar verringern ließ.
Die abschließende Auswertung der Studie PRECISION-HD1 mit dem Medikament WVE-120101 dauert noch an, allerdings zeichnet sich jetzt bereits ab, dass es hier genauso aussieht.
Daher wird Wave mit den beiden Wirkstoffen keine weiteren Studien durchführen und auch die Open-Label-Verlängerungsstudien werden nach einem finalen Gesundheitscheck beendet.

Was macht Wave als Nächstes?

Das Medikament WVE-003 wird laut der Pressemitteilung weiterentwickelt. Ein veränderter chemischer Aufbau soll hier für eine bessere Wirksamkeit sorgen. Die Phase-1b/2a-Studie mit diesem Wirkstoff wird Ende 2021 beginnen. Wie auch bei den anderen beiden Studien werden mögliche Teilnehmende eine spezielle Genstruktur über das mutierte Huntington-Gen hinaus aufweisen müssen, einen sogenannten SNP. Etwa 40% der Mutationsgenträger sollen diesen SNP aufweisen, jede/r Freiwillige muss bei der Erstuntersuchung zur Studie einen Bluttest machen, um zu sehen, ob er/sie zu diesen 40% gehört. Teilnehmenden aus PRECISION-HD1 und 2 soll eine solche Erstuntersuchung auch angeboten werden.

Gibt es Verbindungen zu der Bekanntgabe von (Roche/Genentech vor einer Woche)[https://de.hdbuzz.net/300]?

Es gibt keinen Zusammenhang, es handelt sich um unterschiedliche Medikamente, die sich wiederum in unterschiedlichen Studienphasen befanden. Bei Tominersen von Roche konnte eine Huntingtin-Verminderung bereits nachgewiesen werden, dennoch wurde die laufende Phase-3-Studie nun abgebrochen. Weitere Details zu den Gründen hierzu sind leider noch nicht bekannt.

GENERATION-HD1 ASO-Studie von Roche und Ionis abgebrochen

23. März 2021 - 15:45
Sehr enttäuschende Neuigkeiten erreichten uns gestern von Roche und Ionis, die erklären, dass ihre ASO-Studie an Huntington-Patienten abgebrochen wurde. Es gab zwar keine neue Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der Therapie, dennoch kam es zu diesem verfrühten Abbruch. Was bedeutet das und was passiert als nächstes?

Hintergrund - was war das Ziel der Studie?

Roche und Ionis haben das Medikament Tominersen entwickelt, das auf Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) basiert. Mit ASOs kann das Niveau eines bestimmten Eiweißes gezielt abgesenkt werden, indem die Boten-RNA, die für jenes Eiweiß zuständig ist, abgeschaltet wird. Tominersen zielt auf die mRNA des wilden und mutierten Huntingtins ab. Es wurde bereits gezeigt, dass das Medikament den Gehalt von Huntingtin im Gehirn erfolgreich reduzieren kann.

Hierzu gab es eine Phase-I/II-Studie, die sowohl die Verträglichkeit von Tominersen als auch die Reduktion von Huntingtin bei Huntington-Patienten zeigte. Die bis gestern laufende Phase-III-Studie namens GENERATION-HD1 sollte nun genauere Daten über die Wirksamkeit bezüglich der Huntingtin-Verminderung aber auch der Verbesserung von Huntington-Symptomen liefern.

Was ist passiert?

Am 22. März 2021 veröffentlichte Roche eine Pressemitteilung zum Abbruch der Phase-III-Studie mit Tominersen auf Anraten eines unabhängigen Institutes (Independent Data Monitoring Committee = iDMC). Dieses Kommittee hatte die bisherigen Daten aus der Studie zu einer Zwischenauswertung erhalten.

Solche unabhängigen Untersuchungen sind sehr wichtig bei klinischen Studien, sie sollen einen neutralen Blick auf die Daten gewährleisten. Dazu erhalten sie in regelmäßigen Abständen Daten aus der laufenden Studie und bewerten, ob die Studie weitergeführt werden sollte oder nicht.

Im Allgemeinen werden zwei Fragen gestellt: 1. Sind irgendwelche unerwarteten Sicherheitsbedenken aufgetreten?, 2. Erscheint es extrem unwahrscheinlich, dass die Behandlung Vorteile für die Teilnehmenden bringt.

Auch bezüglich anderer Studien haben wir bereits über solche Entscheidungen berichtet 1, 2.

Was wissen wir?

Bisher wissen wir sehr wenig. Wir werden in den nächsten Tagen und Wochen mehr erfahren. Die Pressemitteilung (unten verlinkt) verrät uns bisher nur, dass es keine unerwarteten Sicherheitsbedenken gab, wir müssen also über die Gesundheit der Teilnehmenden nicht akkut besorgt sein. Weiterhin sagt die Mitteilung, dass das Nutzen/Risiko-Profil nicht ausreichend war. Was das genau bedeutet, wissen wir noch nicht. Es könnte beispielsweise sein, dass das Medikament keine Verbesserung der Huntington-Symptome bewirkt oder sie evtl. sogar verschlechtert. Bisher wissen aber noch nicht einmal die Wissenschaftler von Roche und Ionis, was wirklich der Grund ist. Das unabhängige Kommittee hat zunächst eine schnelle Entscheidung getroffen und diese verkündet und wird die genaue Begründung erst in der nächsten Zeit an Roche und Ionis mitteilen. Wir müssen warten.

Was passiert als Nächstes?

Auch das hängt von den Daten und der genauen Begründung ab, daher wissen wir nicht, was jetzt kommt. Man wird sich eventuell fragen müssen, ob man früher mit der Behandlung beginnen muss, oder ob nur die Reduktion des mutierten Huntingtins allein wirklich sinnvoll ist. Vielleicht muss auch die Dosis des Medikamentes geändert werden.

Dankbarkeit

Diese Studie war mit mehreren hundert Teilnehmern ein großes, globales Projekt und ein wichtiger Hoffnungsträger für die internationale Huntington-Gemeinschaft. Wir sind den freiwilligen Teilnehmenden und ihren Familien für immer dankbar. Viele Forscher haben hier sowohl in der Grundlagen- als auch in der angewandten Forschung unermüdlich Einsatz gezeigt. Alle Beteiligten haben trotz der aktuell traurigen Nachrichten Großes für die Huntington-Forschung geleistet.

Wie geht es weiter?

Ohne Zweifel sind es traurige Tage für die Huntington-Gemeinschaft. HD-Buzz ist sehr traurig und enttäuscht. Diese Studie wurde auf höchst professionelle Art und Weise durchgeführt und wird uns für weitere Studien in der Zukunft eine wertvolle Hilfe sein. Die Huntington-Gemeinschaft mit den betroffenen Familien und Ärzten weltweit hat schon häufiger bewiesen, dass sie Rückschläge einstecken kann. Wir werden versuchen diesen möglichst schnell abzuschütteln und weiterzumachen. Immer wieder, solange bis die Huntington-Krankheit nicht länger eine Bedrohung für uns oder unsere Liebsten darstellt.

GPR52: Ein neuer Weg der Huntingtin-Reduzierung

16. Februar 2021 - 18:21
Huntington-Forscher erkunden neue Wege der Huntingtin-Verminderung durch die Beeinflussung eines Eiweißes namens GPR52. Eine Gruppe von Wissenschaftlern in Shanghai, China entwickelte kleine Moleküle, die das Huntingtin-Niveau in Zellkulturen und bei Huntington-Mäusen senken konnten. Darüber hinaus verbesserte der Wirkstoff die Symptome der Mäuse.

Neue Pfade der Huntingtin-Verminderung

Viele Forschergruppen sehen die Verringerung von Huntingtin als einen vielversprechenden Weg zur Behandlung der Huntington-Krankheit an. Menschen mit dieser Krankheit haben eine Kopie des Huntington-Gens mit einer sehr hohen Anzahl an CAG-Wiederholungen. Dadurch wird im gesamten Körper und im Gehirn ein mutiertes Huntingtin-Eiweiß hergestellt. Man geht davon aus, dass dieses Protein verantwortlich für die Symptome der Huntington-Krankheit ist.

Die Idee hinter der Huntingtin-Verminderung ist, dass ein Weniger an mutiertem Huntingtin auch dessen schädliche Auswirkungen reduzieren sollte. Es gibt Labornachweise an Tiermodellen für eine Verlangsamung der Krankheit und eine Verbesserung der Symptome, allerdings werden aktuell ähnliche Ergebnisse an menschlichen Patienten noch sehnlichst aus laufenden klinischen Studien erwartet.

Wie HDBuzz-Leser wahrscheinlich wissen, sind viele Firmen und Institute dabei solche Huntingtin-Verminderungstherapien entweder im Labor oder bereits in der Klinik zu erproben. In unseren letzten Artikeln haben wir über so manche von ihnen geschrieben und Sie können deren Fortschritte beispielsweise in diesem Artikel oder in diesem Artikel nachlesen. Die Firmen an der Speerspitze dieser Forschung, beispielsweise Wave, uniQure und Roche setzen auf genbasierte Ansätze, so wie Gentherapie oder Antisense-Oligonukleotide, das sind sehr große Moleküle. Diese müssen direkt in das Gehirn oder in das Nervenwasser am Rücken injiziert werden, um die Zellen im Gehirn, die am stärksten von der Huntington-Krankheit betroffen sind, erreichen zu können. Andere Firmen arbeiten an "kleinen Molekülen", bei denen die Hoffnung besteht, sie später einfach in Form einer Tablette schlucken zu können.

Was hat GPR52 mit Huntingtin-Verminderung zu tun?

GPR52 ist Teil einer Eiweißfamilie namens "G-Protein-gekoppelte Rezeptoren", die auf Zellen sitzen und Nachrichten empfangen, ähnlich wie Satellitenschüsseln. Es gibt viele zugelassene Medikamente, die auf solche Rezeptoren einwirken, sodass Wissenschaftler optimistisch sind, wenn es um neue Medikamente geht, die ebenfalls hier ansetzen, dass solche Substanzen wirksam und gut verträglich sein können.

GPR52 nun, wurde zuerst in einem Genraster von Huntington-Forschern als interessant erkannt. Ein solches Genraster kann man sich wie eine Schatzsuche vorstellen. Wissenschaftler gehen Gen für Gen durch und betrachten deren Auswirkung auf eine spezielle Diagnose, in diesem Fall die Huntington-Krankheit. Im Labor konnte das GPR52-Gen ausgeschaltet werden und in der Folge eine Besserung der Huntington-Symptome bei Fliegen beobachtet werden. Ein Forscherteam in Shanghai ging kürzlich einen Schritt weiter und versuchte, GPR52 bei Mäusen zu unterdrücken. In ihrer kürzlich veröffentlichten Studie zeigen sie, dass die Verminderung von GPR52 auch die Menge an Huntingtin absenken konnte.

Die Behandlung von GPR52 mit kleinen Molekülen verringert Huntingtin und verbessert Symptome bei Huntington-Mäusen

Die Wissenschaftler beschreiben ihre Entwicklung von speziellen, kleinen Molekülen, die sich fest und ausschließlich an das GPR52-Protein binden. Am besten stellte sich für diesen Zweck ein kleines Molekül namens Comp-43 heraus, welches sie in einer Reihe von Experimenten ausführlich auf seine Huntingtin-vermindernden und Symptom- bzw. Schadensmildernden Eigenschaften testeten.

Zuerst wurde die Fähigkeit von Comp-43 betrachtet, das Huntingtin-Niveau in Nervenzellen von Mäusen in einer Petrischale zu reduzieren und die Zellen gesund zu halten. Da der Versuch erfolgreich war, wurde im weiteren Verlauf Comp-43 an lebendingen Huntington-Mäusen getestet. Es zeigte sich, dass Comp-43 die Blut-Hirn-Schranke überwinden konnte und die Menge an Huntingtin in verschiedenen Hirnregionen verringern konnte. Das legt nahe, dass ein Medikament mit dem Wirkstoff Comp-43 zukünftig in Form einer Tablette eingenommen werden könnte. Die Mäuse zeigten nach der Behandlung abgemilderte Symptome, beispielsweise beim Laufen im Laufrad oder beim Balancieren. Es wurden zudem Gehirnzellen der behandelten Mäuse untersucht und sie zeigten sich gesünder als Hirnzellen unbehandelter Mäuse.

Was kommt als nächstes in der GPR52-Erforschung?

Alle in der wissenschaftlichen Literatur verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass es sich bei GPR52 um einen vielversprechenden Angriffspunkt handelt, wenn eine Verringerung von Huntingtin erreicht werden soll. Dennoch liegt noch ein langer Weg vor den kleinen Molekülen, die dafür eingesetzt werden sollen. Viele Behandlungen funktionieren in Zellen oder bei Tiermodellen, aber nicht beim Menschen.

Es ist noch nicht klar, welche Nebenwirkungen die vorgeschlagene Behandlung haben könnte. GPR52 übernimmt sicherlich normalerweise wichtige Aufgaben im Nervensystem, dabei könnte es sich um den Empfang von Dopaminsignalen oder chemischen Botschaften handeln, die unsere Stimmungen, Bewegungen und Motivation regulieren. Daher muss auch bei Tiermodellen noch länger und genauer die Auswirkung der Medikation studiert werden.

Man sollte auch darauf hinweisen, dass die vorgeschlagene Behandlung sowohl das mutierte als auch das gewöhnliche Huntingtin in seiner Menge verringern würde. Bisher konnten durch ein solches Eingreifen beispielsweise auch durch Tominersen, das Medikament der Firma Roche, keine gefährlichen Nebenwirkungen beobachtet werden, aber der Königsweg wäre aus Sicht der meisten Wissenschaftler, spezifisch nur das mutierte Huntingtin zu reduzieren.

Wir denken, dass es sich bei der vorgestellten Methode um einen spannenden neuen Ansatz handelt und erwarten die Antworten auf die offenen Fragen in künftigen wissenschaftlichen Studien.

Die dunkle Seite der DNA-Reparatur: ein Hinweis auf neue Behandlungsmöglichkeiten?

31. Dezember 2020 - 16:45
Ein Gen namens "MSH3", das den Code für ein DNA-Instandhaltungs- und Reparatureiweiß in sich trägt, hat sich zu einer heißen Spur in der Huntington-Forschung entwickelt, nachdem mehrere Studien es als wichtigsten Verstärker der Krankheit identifiziert haben. In einer neuen Veröffentlichung bietet ein Team von der National University of Ireland in Galway Einblicke in die Kontrollmechanismen des Gens, die bei der Entwicklung neuer Medikamente hilfreich sein könnten.

MSH3 - das zweischneidige Schwert

Das MSH3-Eiweiß ist für die Korrektur genetischer Fehler zuständig. Es schützt unser Erbgut gegen kontinuierliche Angriffe, es verhindert Schädigungen der DNA. Um dies zu erreichen, rastert es die DNA ab und sucht nach Fehlern und nimmt sich dann andere Proteine zur Hilfe, um Fehler zu beheben. Mediziner sprechen von der DNA-Mismatch-Reparatur.

Die Huntington-Krankheit wird durch eine übermäßig verlängerte DNA-Sequenz verursacht, in der immer wieder die Basenfolge C-A-G wiederholt wird und die sich auf dem Huntington-Gen befindet. In den Hirnregionen, die von der Krankheit betroffen sind, verhält sich dieser DNA-Abschnitt unstabil, was dazu führt, dass im Laufe des Lebens immer mehr CAG-Wiederholungen (CAG-Repeats) hinzu gefügt werden. Man spricht hier von somatischer Instabilität. Bei den meisten Erkrankungen, die auf einer erhöhten Repeatzahl beruhen, gilt, dass sie schwerwiegender werden, je höher die Anzahl wird.

Wenn MSH3 in unseren Zellen bei den CAG-Repeats ankommt, detektiert es einen Fehler in der DNA und versucht den Fehler zu beheben. Leider scheitert MSH3 an dieser Aufgabe und fügt stattdessen eher weitere CAG-Wiederholungen hinzu, sodass alles noch schlimmer wird!

Wie kann man das verhindern?

Wenn man ein Medikament entwickeln könnte, dass MSH3 davon abhält, diesen Fehler zu machen, könnte die somatische Expansion verhindert und damit zumindest ein Fortschreiten der Huntington-Krankheit vermieden werden.
Aber wie kann das gelingen, ohne die normale, nützliche Funktion von MSH3 zu stören? Normalerweise können, wenn DNA-Reparaturgene fehlen, alle möglichen Schwierigkeiten auftreten, da sich DNA-Schäden häufen, beispielsweise könnte das Krebs verursachen.
Was bei MSH3 besonders ist, ist dass seine nützliche Arbeit vollständig durch andere Gene und Proteine abdeckbar scheint. Es zeigen sich keine schädlichen Nebenwirkungen, wenn man MSH3 entfernt. Dadurch scheint es das ideale Ziel für eine Medikation zu sein.

Was ist jetzt neu?

Unsere Zellen können dafür sorgen, dass das Eiweiß des MSH3 langsamer arbeitet, indem sie eine chemische Verbindung, eine Acetyl-Gruppe, hinzufügen. Sie können es auch beschleunigen, indem sie die Gruppe wieder entfernen. Da ein schneller arbeitendes MSH3-Protein zu einer schnelleren DNA-Verlängerung führen würde, wollen Wissenschaftler das Entfernen der Acetyl-Gruppe verhindern. Aus früherer Forschung ist bekannt, dass ein Enzym namens HDAC3 für das Entfernen der Gruppe zuständig ist. Das Laheu Labor an der National University of Ireland in Galway testete nun eine Wirksubstanz, die eben dieses HDAC3 von seiner Arbeit abhält und untersuchte die Auswirkungen auf die DNA-Expansion.

Was wurde herausgefunden?

Sie fanden heraus, dass ihr Medikament die Erhöhung der CAG-Anzahl in menschlichen Zellen verhindern konnte und - das ist wesentlich - dass dadurch keine wichtigen DNA-Reparaturarbeiten beeinträchtigt wurden, sodass die Gefahr an Krebs zu erkranken nicht erhöht wird.
Die Forscher nutzten das Medikament auch, um mehr darüber zu erfahren, wie HDAC3 die Aktivität von MSH3 kontrolliert. Eiweißmoleküle nutzen spezielle Signale namens "Nuclear Localisation Sequences" (NLS), die sie wie eine Postleitzahl an Zielorte im Zellkern (Nukleus) leiten, wo unsere DNA aufbewahrt wird. Sie beobachteten, dass eine Acetyl-Gruppe die Postleitzahl für MSH3 verändert und es aus dem Nukleus heraus lenkt, wo es nicht mehr mit der DNA interagieren kann.

Was bedeutet das?

Zusammengefasst legt die Studie nahe, dass ein neuer Kontrollmechanismus für die übermäßige DNA-Verlängerung identifiziert wurde, nämlich die Entfernung der Acetyl-Gruppe von MSH3 durch HDAC3. Das könnte eine Erklärung dafür sein, warum Patienten ein langsameres Fortschreiten der Huntington-Krankheit zeigen, wenn sie eine spezielle Version von MSH3 aufweisen, bei der die Acetyl-Gruppe nur schwer entfernt werden kann.

Das Verständnis von Krankheitsmechanismen auf so eine tiefgehende Art öffnet neue Türen für das Design von Medikamenten - insbesondere, da in diesem Fall eine HDAC3-Hemmung scheinbar nicht zu Beeinträchtigungen der notwendigen DNA-Mismatch-Reparatur führt. Das Medikament, das in dieser Studie untersucht wurde, hat sich als wirkungsvoll, selektiv und bereits recht gut erforscht. Daher könnte es bereits selbst ein vielversprechender Kandidat für klinische Studien sein.

Auch wenn das so ist, kann die Einflussnahme auf HDAC alle möglichen anderen ungewollten Nebenwirkungen auf die Zellen haben. Es muss also noch sichergestellt werden, dass das Medikament wirklich sicher ist und diese Nebeneffekte weitestgehend harmlos sind. Darüber hinaus muss eine Möglichkeit gefunden werden, die Substanz bis in die tiefen Hirnregionen vordringen zu lassen, die bei der Huntington-Krankheit betroffen sind. Dahinter verbirgt sich eine große Herausforderung.

Die Arbeit aus Galway ist also vielversprechend, es muss allerdings noch viel getan werden, bevor man sich über ein wirksames Medikament gegen Huntington freuen kann.