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Neuigkeiten aus der Huntington-Forschung. In einfacher Sprache. Von Wissenschaftlern geschrieben Für die Huntington-Gemeinschaft weltweit.
Aktualisiert: vor 9 Stunden 8 Minuten

UniQure will die Huntington-Krankheit mit einem Virus besiegen - und macht wichtige Fortschritte

31. Januar 2019 - 12:45
Die niederländisch-US-amerikanische Firma uniQure hat die Freigabe der US-Gesundheitsbehörde FDA erhalten, um die erste, je dagewesene Studie zur Gentherapie bei der Huntington-Erkrankung durchzuführen. Ihr Plan sieht vor, ein Virus einzusetzen, das in das Gehirn injiziert wird. Hirneigene Zellen sollen durch dessen Inhalt so umfunktioniert werden, dass sie selbst in der Lage sind, das Gegengift gegen das mutierte Huntingtin-Eiweiß herzustellen.

Kurze Wiederholung zur Huntingtin-Verminderung

Hier bei HDBuzz sind wir besonders enthusiastisch, wenn es um das Thema Huntingtin-Verminderung geht. Das ist eine Gruppe von Ansätzen, die mithilfe unterschiedlicher Technologien auf ein einziges Ziel hinarbeiten: Die Menge am mutierten Huntingtin-Protein in Zellen herabzusenken.

Die Huntington-Krankheit wird durch die mutierte Version eines Gens, das wir als Huntington-Gen bezeichnen, hervorgerufen. Das Gen stellt also die Ursache der Krankheit dar, während allerdings erst das nach seinen Anleitungen hergestellte Eiweiß, das mutierte Huntingtin-Protein, den spürbaren Schaden in den Zellen auslöst.

Unsere Zellen lesen ständig die Informationen unserer Gene aus, um Eiweiße zu produzieren. Diese Eiweiße wiederum arbeiten wie kleine Maschinen in den Zellen, um diese gesund zu halten und die Zellfunktionen zu ermöglichen. Die Geninformation der DNA im Zellkern ist dabei nicht unmittelbar zugänglich, sondern wird mithilfe der Boten-RNA, einer temporären Kopie der Information, übertragen.

Die Huntingtin-Verminderung, die die Menge des Huntingtin-Eiweißes reduzieren soll, setzt in den am weitesten entwickelten Technologien genau bei dieser Boten-RNA an. Durch die Vernichtung des "Mittelsmanns" soll sichergestellt werden, dass die Produktion des schädlichen Eiweißes verringert wird.

Bestehende Ansätze und Neuigkeiten von uniQure

Die letzten Jahre und Monate waren von großen Fortschritten geprägt. Mittlerweile gibt es mehrere Medikamente zur Huntingtin-Verminderung, die bereits in klinischen Studien am Menschen getestet werden. Die Firmen, die dahinter stehen sind Ionis/Roche und Wave Life Sciences. Der konkrete Ansatz in diesen Fällen ist die Nutzung von Antisense-Oligonukleotiden oder ASOs: kurze Abschnitte synthetischer DNA, die bestimmte Boten-RNA-Moleküle erkennen und deren Zerstörung hervorrufen.

Ende 2017 erhielten wir die Neuigkeit, dass die Behandlung mit RG6042 zum ersten Mal zu einer Reduzierung des Huntingtin-Eiweißes im menschlichen Nervensystem geführt hat und gerade in der vergangenen Woche begannen die ersten Teilnehmenden bei Roches ausschlaggebender Studie, GENERATION-HD1 – erste Phase-3-Huntingtin-Verminderungsstudie, die bei erfolgreicher Demonstration der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit zur Marktzulassung des ASO-Medikamentes RG6042 führen könnte.

Es gibt jedoch noch weitere Ideen, wie Huntingtin vermindert werden kann. Eine von ihnen hat letzte Woche das Vertrauen der US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Medikamentenzulassungsbehörde FDA zugesprochen bekommen. Diese guten Nachrichten kommen von einer Firma namens uniQure, die je einen Sitz in Amsterdam, Niederlande und Lexington, Massachusetts, USA hat. Der Unterschied zu den bisherigen Methoden ist, dass es sich bei uniQures Ansatz um Gentherapie handelt.

Warum ist eine Gentherapie anders?

ASO-Medikamente wie RG6042 bestehen zwar aus sythethischer DNA, jedoch wird diese nach der Verabreichung nicht dauerhaft in die Zellen eingegliedert. Im Gegensatz dazu beinhaltet der Ansatz der Gentherapie entweder eine permanente Veränderung der menschlichen DNA oder zumindest das Verbleiben neuer genetischer Anleitungen in den Zellen.

Auf dem Papier sieht der Unterschied zunächst gering aus, in der Praxis müssen die beiden Ansätze aber grundlegend verschieden betrachtet werden, da die Gentherapie einen Eingriff darstellt, der Konsequenzen für Jahre oder Jahrzehnte haben kann, während ASOs vom Körper vergleichsweise schnell wieder abgebaut werden.

Bei dem Wort Gentherapie denkt man zuerst an die Möglichkeit, das Gen selbst zu verändern oder die ungewollte Gensequenz herauszuschneiden. Auch wenn das wahrscheinlich ein nützlicher Gedanke ist, ist eine sichere Umsetzung höchst komplex. Daher setzen die meisten Firmen, die an der Gentherapie der Huntington-Krankheit arbeiten, bei einer Idee an, die der der ASO-Therapie im Grunde gleicht: die Boten-RNA soll vernichtet werden, sodass weniger von dem schädlichen Eiweiß produziert wird.

Die Schwierigkeit ist, dass jede Zelle im Gehirn von der Genmutation betroffen ist und das giftige Protein Tag für Tag herstellt. Das Ziel der aktuellen Gentherapien ist es, die Gehirnzellen in Fabriken umzuwandeln, die selbst das Heilmittel gegen den Schädling herstellen können. Man injiziert ein zusätzliches Gen, das die Bauanleitung für Werkzeuge enthält, die die Huntingtin-Boten-RNA finden und abbauen. Bei den Werkzeugen handelt es sich um kurze RNA-Sequenzen Mikro-RNA, die exakt so ausgelegt sind, dass sie an der Huntingtin-RNA anhaften können. Diese RNA-Kombination wird in der Zelle als Abfall erkannt und vollständig abgebaut.

Noch einmal von vorne, bitte!

Es ist recht kompliziert, daher wollen wir es noch einmal mit anderen Worten erklären.

Der Verursacher des Problems ist das mutierte Huntington-Gen, dass eine ungewollte Hungtingtin-Boten-RNA erzeugt, die wiederum die Zellen dazu bringt, das mutierte Huntingtin-Protein herzustellen.

Die Lösung von uniQure wäre das Hinzufügen eines zusätzliches Gens, das eine gegengleiche Mikro-RNA bauen lässt. Letztere passt genau auf die Huntingtin-Boten-RNA, bildet mit ihr eine Verbindung und ruft so ihre Entfernung hervor. Kurz: weniger Hungtingtin-Boten-RNA bedeutet weniger Huntingtin.

Virales Verhalten

Neuronen (Gehirnzellen) sind größtenteils nicht ersetzbar. Im Allgemeinen gilt auch, wenn solche Zellen absterben, werden sie nicht erneuert. Sie bleiben uns daher im Idealfall lebenslang erhalten.

Wenn man die Behandlungsmöglichkeiten der Huntington-Krankheit betrachtet ist das sowohl eine gute als auch eine schlechte Nachricht. Bis heute gibt es keine Technologie, um abgestorbene Gehirnzellen bei Huntington-Betroffenen zu ersetzen. Jedoch ist es von Vorteil, dass - falls es gelingt, die Neuronen dazu zu bringen, sich selbst zu heilen - eine Behandlung mit einem solchen Medikament nur ein einziges Mal stattfinden muss. Denn im Idealfall wird das Neuron genau so lange leben wie die Person, die es mit sich herumträgt.

Gentherapie für Hirnkrankheiten bedient sich bei dieser Behandlung harmloser Viren. In der Forschung arbeitet man bereits seit Jahrzehnten mit einem solchen Virusart namens Adeno-assoziierte Viren (AAV). Diese Viren haben in ihrem Leben buchstäblich ein Ziel: in Zellen eindringen und diese dazu bringen, die DNA zu reproduzieren, um noch mehr Viren herzustellen.

Bei den meisten Viren ist das für uns Menschen ziemlich schlecht. Allerdings kann man, wie in diesem Fall, die zumeist schädliche DNA eines solchen Virus aus ihm entfernen und es stattdessen mit einer nützlichen Erbinformation füllen. So kann die hervorragende Fähigkeit der Viren, in Zellen einzudringen, für medizinische Zwecke genutzt werden.

Eine langanhaltende Behandlung, die nur einmal durchgeführt werden muss, klingt prima, allerdings gibt es natürlich auch hier Schwächen.

Zunächst muss bedacht werden, dass Viren nur durch direktes Einspritzen ins Gehirn überhaupt dorthin gelangen. Das bedeutet, es ist eine Operation nötig, um die präzise Auslieferung der viralen Fracht an die richtigen Orte im Gehirn zu ermöglichen. Es ist wohl unnötig zu erwähnen, dass das nicht unbedingt ein Spaziergang ist.

Der nächste wichtige Nachteil ist, dass es Nebenwirkungen geben könnte, die dann nach einmaliger Verabreichung genauso wie die erwünschte Funktion der Viren, nicht mehr abzuschalten wären.

Es handelt sich also um einen Ansatz mit hohem Potential aber auch hohem Risiko.

AMT-130 und IND-Zulassung

UniQure hat seinen Hut in den Ring für Gentherapien der Huntington-Krankheit geworfen, indem sie ein AAV-Virus entwickelt haben, dass die Anleitung für ein Mikro-RNA-Werkzeug enthält, welches sich an die Huntingtin-Boten-RNA anheftet. Das Medikament besteht also aus dem Gesamtpaket Virus plus Anleitung und nennt sich AMT-130.

Die Pressemitteilung von uniQure vergangene Woche besagt, dass die US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Medikamentenzulassungsbehörde FDA das Medikament AMT-130 mit dem Status Investigational New Drug, kurz IND. Dabei handelt es sich um einen wichtigen Meilenstein bei der Entwicklung eines jeden neuen Medikamentes, denn diese Hürde muss genommen werden, bevor klinische Studien an menschlichen Patientinnen und Patienten durchgeführt werden können. Insofern beinhaltet die Meldung auch die Tatsache, dass die FDA die bisherigen Forschungsergebnisse zu AMT-130 von uniQure überprüft hat und den von uniQure geplanten klinischen Studien zustimmt.

Die Bewerbung um eine IND-Zulassung ist vertraulich und man weiß nicht genau, welche Daten von uniQure an die FDA übermittelt wurden. Bekannt ist jedoch, was von uniQure in 2018 bei wissenschaftlichen Konferenzen präsentiert wurde. Es wurde gezeigt, dass AMT-130 sich gut eignet, um seine Fracht ins Innere der Neuronen zu bringen, nachdem es in das Gehirn von Huntington-Mäusen injiziert wurde. Weiterhin wurde die Menge an produziertem Huntingtin gesenkt. Die so behandelten Mäuse schnitten bei Bewegungstests besser ab als unbehandelte und lebten länger. In den größeren Gehirnen von Schweinen wurde ebenso gezeigt, dass sich das Medikament gut ausgebreitet hat, über mehrere Hirnregionen hinweg, die bei der Huntington-Krankheit als entscheidend angesehen werden.

Zusätzlich zu den Ergebnissen aus den Tierstudien wird die FDA noch sicherheitsrelevante Daten, Details zur Herstellung des Medikamentes und viele Informationen zur geplanten Durchführung klinischer Studien erhalten haben - dabei geht es um die Erfahrung der beteiligten Forscher genauso wie um die Art und Weise der Umsetzung.

Was kommt als Nächstes?

Mit dem IND-Status in der Hand verkündet uniQure nun sehr ehrgeizige Pläne.

Nach IND ist der nächste Schritt einer Pharmafirma für gewöhnlich klinische Studien mit Menschen durchzuführen. Bisher hat es in der Huntington-Forschung bereits Kombinationen aus initialen Sicherheitsprüfungen (Phase-1-Studie) mit Überprüfung der Zielsetzung gegeben (normalerweise wäre das Inhalt einer Phase-2-Studie).

UniQure will sich hier einreihen und schreibt in seiner Pressemitteilung "Der Erhalt des IND-Status durch die FDA ermöglicht es uniQure die geplante dosissteigernde, randomisierte und konrollierte klinische Studie der Phase I/II zu beginnen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer einmaligen Behandlung mit AMT-130 bei Patienten/-innen der Huntington-Krankheit zu prüfen. UniQure erwartet die Teilnahme mehrerer klinischer Standorte in den USA und den Beginn der Behandlung von Patienten/-innen in der zweiten Hälfte dieses Jahres."

Auch wenn Pressemitteilungen oft mehr versprechen als sie halten können, ist es ermutigend zu sehen, dass uniQure die Testung ihres Medikamentes für die zweite Jahreshälfte von 2019 plant und dazu offensichtlich schon detaillierte Vorbereitungen getroffen hat. Wir kennen noch nicht die Einzelheiten der bevorstehenden Studie oder auch nur die exakten Orte, an denen sie ausgeführt werden soll, aber Sie können damit rechnen, diese Informationen im Verlaufe des Jahres zu erhalten.

Wo stehen wir jetzt?

Es ist noch ein weiter Weg, allerdings wurde eine wichtige Hürde genommen. Wir legen Ihnen deshalb nahe, diese Meldung zu denen hinzuzufügen, für die man im Verlauf des Jahres 2019 dankbar sein kann. Das Jahr begann mit zwei einzigartigen Huntingtin-Verminderungsprojekten, bei denen ASO-Medikamente an Teilnehmenden getestet werden und nun kommt noch der erste Ansatz für eine Gentherapie mit dem gleichen Ziel parallel hinzu. Zudem sind weitere Firmen wie Voyager und Spark Therapeutics mit der Entwicklung von Gentherapien beschäftigt, auch wenn noch keine von beiden den IND-Status erhalten hat wie uniQure.

Jeder Ansatz beinhaltet seine eigenen Vorteile und Risiken. Zum jetzigen Zeitpunkt weiß noch niemand, welcher von ihnen der beste Weg zur Verringerung der Huntingtin-Menge sein wird, daher ist es gut, dass viele Studien nun gleichzeitig durchgeführt werden.

Es ist wirklich ermutigend, dass so viele Firmen und auch die Zulassungsbehörden das Potential der laufenden Programme erkennen. Wir freuen uns darauf, Ihnen im Laufe von 2019 hoffentlich noch mehr aufregende Neuigkeiten zur Hungtingtin-Verminderung überbringen zu können.

Fortschritte an vielen Fronten im Kampf gegen das Eiweiß, das die Huntington-Krankheit verursacht

5. Dezember 2018 - 19:43
In letzter Zeit hat es eine ganze Reihe spannender Neuigkeiten zum Huntingtin-Verminderungsprogramm von Ionis und Roche/Genentech gegeben - allerdings hat die Huntington-Forschung mehrere Eisen im Feuer: Kürzlich haben weitere Firmen, wie Wave Life Sciences, PTC Therapeutics und Voyager Therapeutics, große Ankündigungen zu ihren jeweiligen Huntingtin-Reduzierungskonzepten gemacht. Es geschieht viel und HDBuzz will sich im Folgenden der übersichtlichen Darstellung der unterschiedlichen Ansätze annehmen.

Huntingtin-Verminderung

Das Ziel aller hier beschriebenen Ansätze ist die Reduzierung der Menge des Eiweißes Huntingtin im Gehirn. Dieses Eiweiß ist das Produkt der Zellen auf Grundlage der Anweisungen des Huntington-Gens. Die Wissenschaft geht davon aus, dass es das mutierte Protein ist und nicht das mutierte Gen, welches letztendlich die Schäden in den Zellen und damit die Huntington-Krankheit verursacht.

Als kurze Erinnerung: Die Zellen folgen beim Bau von Eiweißen den Instruktionen der DNA, allerdings nicht auf direktem Wege sondern über die Erzeugung einer Kopie der DNA-Information. Diese der DNA sehr ähnliche chemische Substanz nennt sich RNA, da sie die Funktion der Informationsüberbringung hat, sprechen Mediziner und Biologen von der Boten-RNA (Englisch "Messenger RNA", kurz "mRNA").

Entsprechend diesem allgemeinen Ablauf, wird auch auf Grundlage des Huntington-Gens ein mRNA-Strang erzeugt, der die Anweisung für den Bau des Huntingtin-Eiweißes enthält.

Wird der Ablauf zu irgendeinem Zeitpunkt unterbrochen, wird kein Huntingtin erzeugt. Das heißt, die Menge von Huntingtin im Körper verringert sich. In Tierstudien hat diese Verringerung bereits vielfach zur Linderung der Krankheitssymptome geführt.

Folglich spricht man bei diesem Therapieansatz von Huntingtin-Verminderung. Neben dem bekanntesten Programm von Ionis und Roche/Genentech, in dem bald eine Phase-III-Studie beginnt, gab es in der letzten Zeit auch aufregende Neuigkeiten von mindestens drei weiteren Firmen zu deren eigenen Techniken der Huntingtin-Verminderung.

Der Ansatz von Wave Life Sciences

Zunächst nicht zu einer sondern zu zwei Studien von Wave Life Sciences. Wir hatten bereits hier darüber berichtet. Genau wie bei Ionis/Roche/Genentech handelt es sich auch bei dem von Wave untersuchten Medikament um Antisense-Oligonukleotide (ASOs) - kleine und stark veränderte Teile von DNA, die in Zellen eindringen können, um dort spezifische Boten-RNAs zu identifizieren und zu zerstören.

Folgende Herangehensweise unterscheidet sich allerdings bei Wave: Wie bekannt, hat fast jeder Huntington-Patient eine mutierte und eine gesunde Kopie des Huntington-Gens. Roche's Medikament zielt auf die mRNA beider Kopien ab, das heißt schlussendlich werden sowohl die Menge an gesundem als auch an mutiertem Protein reduziert.

Wave hingegen zielt ab auf winzige Unterschiede zwischen dem gesunden und dem mutierten Gen, außerhalb der krankheitsverursachenden CAG-Abfolge. Es sind kleine "Buchstabierunterschiede" (SNPs), die Teil der normalen genetischen Variationen beim Menschen sind. Sie stehen nicht in direktem Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit. Trotzdem stellen sie einen brauchbaren Angriffspunkt für die ASOs dar, die mittels der SNPs zwischen der gesunden und der mutierten Huntingtin-mRNA unterscheiden können.

In einer perfekten Welt liegt in der Zerstörung von ausschließlich mutierter mRNA ein klarer Vorteil. Das gesunde Huntington-Eiweiß hat nämlich eine Vielzahl wichtiger Funktionen in Zellen, von denen noch nicht alle verstanden sind. Wenn die selektive Entfernung der mutierten Form bei gleichzeitiger Erhaltung der gesunden Form leicht möglich wäre, wäre das also definitiv die Technik der Wahl.

Allerdings gibt es eine Kehrseite: derzeit ist es Wave nicht möglich, mit ihren ASOs eine Behandlungsmöglichkeit für 100 % der Huntington-Patienten zur Verfügung zu stellen. Das liegt daran, dass aktuell nur zwei spezifische SNPs erkannt werden können und diese liegen nicht bei jedem Menschen vor.

Jedes der beiden ASOs von Wave zielt auf einen anderen SNP ab. Durch die Testung zweier unterschiedlicher ASOs wird also der Anteil der Huntington-Patienten, die mithilfe des Ansatzes behandelbar sind, erhöht. Wave hat in klinischen Studien gezeigt, dass etwa zwei Drittel der Huntington-Patienten auf eines der beiden ASOs ansprechen sollten.

Die Erprobung der Unbedenklichkeit dieser ersten beiden ASOs findet gerade mit Patienten in Kanada, Europa und den USA statt. Der nächste Schritt wäre dann eine klinische Studie zur Demonstration der Wirksamkeit und Verbesserung der Krankheitssymptome.

Weiterhin haben wir von Wave gehört, dass im Labor bereits an einem dritten ASO gearbeitet wird, das auf eine andere Genvariation ausgelegt ist. Damit verbunden ist die Hoffnung, dass früher oder später auch das übrige Drittel der Huntington-Betroffenen genselektiv behandelt werden kann. Im Jahr 2019 erwarten wir weitere Neuigkeiten von den Unbedenklichkeitsstudien der ersten beiden sowie vom Entwicklungsprozess des dritten ASOs von Wave.

Was ist P-T-C?

Es gibt nicht nur ASOs in der Huntington-Forschung. Beim Treffen des Europäischen Huntington-Netzwerks EHDN in Wien vergangenen September informierte Anu Bhattacharyya von PTC Therapeutics die Zuhörerschaft über die spannenden Fortschritte ihrer Firma bei der Entwicklung einer Huntingtin-vermindernden Therapie gegen die Huntington-Krankheit.

Es handelt sich bei dem Ansatz von PTC um einen völlig anderen als im Falle von Wave oder Roche. Bei letzteren ist eine Injektion in den Wirbelkanal oder das Gehirn notwendig - das ist zwar technisch möglich und gut erprobt, jedoch wäre eine weniger invasive Methode wünschenswert. PTC entwickelt etwas, das Wissenschaftler als kleines Molekül bezeichnen, dabei handelt es sich um einen Wirkstoff, der hoffentlich einmal in Form einer Tablette verabreicht werden kann. Er soll die Menge an Huntingtin-mRNA verringern. Noch vor ein paar Jahren hätte man das für Science Fiction gehalten, allerdings haben in der Zwischenzeit einige Unternehmen Berichte über erfolgreiche Experimente mit solchen Medikamenten veröffentlicht, bei denen der Ansatz zu funktionieren scheint.

PTC ist eine der ersten Firmen, die kleine Moleküle verwenden wollen, um spezifische Boten-RNAs auszuschalten und sie haben dabei den Fokus auf die Huntington-Krankheit gerichtet. Es gelang ihnen ein Medikament zu entwickeln, dass den Gehalt von Huntingtin in Zellen im Labor verringert. Beim EHDN-Treffen berichtete Bhattacharyya erstmals von ebenso erfolgreichen Ergebnissen in den Gehirnen lebender Mäuse - das heißt hier wurde gezeigt, dass sich der Wirkstoff tatsächlich vom Magen aus in das Gehirn ausgebreitet hat, was eine große Errungenschaft darstellt.

Die effektive Verminderung ist dabei etwas schwächer als bei den Medikamenten, die über Lumbalpunktion verabreicht werden. Denkbar wäre hier beispielsweise eine kombinierte Therapie, bei der die Tablette regelmäßig eingenommen wird und dadurch die Notwendigkeit der Behandlung mit einem stärkeren Medikament durch Lumbalpunktion von monatlich auf vielleicht halbjährlich oder jährlich reduziert werden kann.

Das Programm von PTC befindet sich noch in einer früheren Phase verglichen mit denen von Roche oder Wave. Dennoch handelt es sich um einen vielversprechenden Ansatz, der große Vorteile mit sich bringen könnte, wenn er sich als sicher und als wirksam herausstellt. PTC hat jedenfalls Pläne für die Zukunft: Bhattacharyya erklärte den Zuhörern, dass es das Ziel des Unternehmens ist, im Jahr 2020 mit Verträglichkeitsstudien am Menschen zu beginnen. Als gute Grundlage kann PTC bereits zwei Erfolgsgeschichten aufweisen, denn sie haben für zwei Medikamente gegen muskuläre Distrophie (eine andere genetisch bedingte neurologische Erkrankung) eine Zulassung erhalten.

Voyager

Bei einer weiteren Konferenz diesen Herbst, und zwar dem "Kongress der Europäischen Gesellschaft für Gen- und Zelltherapie", wurden weitere aufregende Huntingtin-Verminderungs-Neuigkeiten durch Voyager Therapeutics verkündet. Voyager ist eine Biotechnologiefirma, die auf Gentherapie zur Heilung von Nervenkrankheiten, wie beispielsweise der Huntington-Krankheit spezialisiert ist.

Die Gentherapie unterscheidet sich von den zuvor beschriebenen Konzepten. Sie basiert auf winzigen, unschädlichen Viren, die neue genetische Informationen in die Zellen liefern - in diesem Fall in die Gehirnzellen. Viren haben ein hervorragende Fähigkeit in Zellen zu schlüpfen, die sich die Wissenschaftler hier zunutze machen.

Voyagers Forscherteam hat Viren designt, die Anweisungen an die Zellen liefern, um spezielle RNA-Stränge zu bauen. Diese Substanzen sind in der Lage die Huntingtin-mRNA zu identifizieren und sie zu zerstören. Wenn man so möchte, programmiert der Virus die Zelle dazu um, eine Fabrik für die Herstellung der täglichen Dosis Medizin zu sein.

Der große Vorteil dieser Technik liegt darin, dass das Medikament nur ein einziges Mal verabreicht werden muss. Zumindest in der Theorie sollten die Zellen nach einmaliger Behandlung unbegrenzt die Huntingtin-Verminderungssubstanz produzieren. Wenn es gut verträglich und wirksam ist, handelt es sich hierbei also um die eleganteste Lösung im Vergleich zu monatlichen Lumbalpunktionen oder täglicher Tabletteneinnahme.

Jedoch gibt es einige mögliche Nachteile. Zunächst kann sich herausstellen, dass das Medikament nicht vertragen werden kann oder sogar giftig ist. Hierzu liegen bisher noch keine Erkenntnisse vor. Und da die Behandlung mit nicht umkehrbar ist, ist besondere Vorsicht geboten. Außerdem könnte es sich - trotz der vielversprechenden Ergebnisse im Mäusegehirn - als kompliziert herausstellen, den Virus an jede der 86 Milliarden Neuronen im menschlichen Gehirn zu liefern.

Unter Berücksichtigung dieser potentiellen Schwierigkeiten wird die Tragweite der Neuigkeiten von Voyager deutlich: Sie berichteten bei der Konferenz von erfolgreichen Experimenten an Affen. Die großen und komplexen Gehirne der Affen wurden mithilfe von chirurgischen Methoden zu großen Teilen mit dem Virus versorgt. Sowohl tiefe Hirnstrukturen als auch die Außenhülle konnten so erreicht werden.

Das ist ein besonders wichtiger Fortschritt, da die tieferen Gehirnstrukturen mit ASOs nur schwer erreicht werden können, wenngleich sie eine Schlüsselrolle bei der Huntington-Krankheit spielen. Voyagers Versuche erbrachten eine gute Unterdrückung des Huntington-Gens bei den Affen - es stellten sich Verringerungen des Huntingtins in tiefen Hirnregionen um etwa zwei Drittel ein, in den äüßeren Bereichen um etwa ein Drittel. Das sind brauchbare Ergebnisse und es besteht die Hoffnung, dass Reduzierungen im ähnlichen Bereich beim Menschen zu spürbaren Verbesserungen führen könnten.

Wie bei Roche wird durch den Ansatz von Voyager sowohl das gesunde als auch das mutierte Huntingtin reduziert. Wie bereits oben beschrieben ergibt sich dadurch ein weiteres Sicherheitsrisiko für die Behandlungsmethode. Es scheint, als ob sich Voyager dementsprechend vorsichtig vortastet.

Was bleibt?

Es gibt viel berechtigte Aufregung in der Huntington-Gemeinschaft in Bezug auf die Ionis/Roche/Genentech-Studie. Jeder, inklusive HDBuzz, ersehnt diese Studie herbei und hegt große Hoffnungen, dass sich aus ihr Verbesserungen für Huntington-Patientinnen und -Patienten ergeben. Wie die hier beschriebenen Programme und ihre Fortschritte zeigen, handelt es sich dabei aber nicht um den einzigen vielversprechenden Ansatz.

Zusammenfassend gibt es aktuell also zwei laufende Studienprogramme mit Huntingtin-vermindernden ASOs am Menschen: Das eine zielt auf beide Kopien des Huntington-Gens ab (Ionis/Roche/Genentech). Es hat bereits Sicherheitsprüfungen überstanden und wird bald auf Wirksamkeit getestet. Das andere ist gezielt auf das mutierte Gen gerichtet (Wave), und momentan laufen die Sicherheitsprüfungen. Im Vergleich dazu etwas zurückliegend gibt es aber weitere Gentherapien im Entwicklungsstadium, die unter Umständen nur eine einmalige Behandlung nötig machen (Voyager und andere), sowie den neuen Ansatz mit den kleinen Molekülen (PTC).

Auf mehrere Ansätze zu bauen, erhöht nicht nur die Wahrscheinlichkeit, dass einer davon am Ende funktioniert, sondern auch die Wahrscheinlichkeit, dass mehr als einer funktioniert. Daraus ergeben sich spannende Zukunftsszenarien bei denen evtl. eine Kombination aus verschiedenen Therapien letztendlich den größten Nutzen bei geringstem Risiko erbringen wird. Solche kombinierten Behandlungen sind bereits bei anderen Krankheiten wie HIV, Krebs oder Diabetes erfolgreich. Wenn es also um Medikamentenentwicklung geht, und um die Anzahl von funktionierenden Ansätzen, gilt das Motto "viel hilft viel".

Huntington's Disease Society of America beantwortet häufige Fragen zum Roche/Genentech-RG6042-Programm

8. November 2018 - 19:45
Am 26. September 2018 hielt die Huntington's Disease Society of America (HDSA) mit Genentech/Roche ein Webinar ab, bei dem Fragen zur baldigen Studie zur Huntington-Krankheit beantwortet wurden. Es wurden hunderte Fragen vor, nach und während des Webinars gesichtet. Die Wissenschaftler der HDSA haben daraufhin wie folgt unter Leitung von Genentech/Roche die häufigsten Fragen beantwortet.

Um was geht es bei den beiden klinischen Studien, die bald von Genentech/Roche durchgeführt werden?

Worum geht es prinzipiell bei der GENERATION-HD1-Studie, die das Huntingtin-Verminderungsmedikament RG6042 untersuchen soll?

* GENERATION-HD1 wird eine großangelegte Phase-3-Studie sein, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Genentech/Roche Huntingtin-Verminderungsmedikamentes RG6042 (ehemals "IONIS-Htt-Rx") zu testen. Die Teilnehmenden werden monatlich einmal für 25 Monate zu ihre betreuende Klinik aufsuchen, um dort eine Lumbalpunktion und weitere Untersuchungen durchgeführt zu bekommen.

* 660 Menschen im Alter zwischen 25 und 65 Jahren, bei denen die Huntington-Krankheit festgestellt wurde, werden für die Studie ausgesucht werden. 220 davon erhalten jeden Monat einen Placebo über die Lumbalpunktion, 220 weitere werden abwechselnd in einem Monat den Placebo, im darauffolgenden Monat RG6042 verabreicht bekommen.

* Sobald die Studie vollständig durchgeführt wurde, ist geplant - nach Zustimmung der Gesundheitsbehörden - geeigneten Teilnehmern aller Gruppen die Möglichkeit zu geben RG6042 weiterhin monatlich oder alle zwei Monate injiziert zu bekommen (die Studie wird dann als "offene Studie" fortgeführt).


Wie sieht es mit der anderen Studie aus, bei der kein Medikament getestet wird? - Die naturhistorische Studie der Huntington-Krankheit (engl.: "HD Natural History Study")

* Die naturhistorische Studie bezieht nicht die Testung einer medizinischen Substanz mit ein. Vielmehr werden hierbei Patienten mit frühen Ausprägungen der Huntington-Krankheit studiert, indem ihre Symptome untersucht und die Werte des mutierten Huntingtins bei ihnen gemessen werden. Die Dauer wird etwa 16 Monate betragen und es sind eine Voruntersuchung, vier Klinikbesuche inklusive Lumbalpunktion sowie weitere Untersuchungen der Patienten eingeplant (ganz zu Beginn sowie in den Monaten 3, 9 und 15). Weiterhin werden noch zwei Telefonate geführt (in den Monaten 6 und 12).

* Es sollen etwa 100 Teilnehmende zwischen 25 und 65 Jahren gefunden werden.

* Wenn die Studie zu Ende ist, soll wiederum - nach Zustimmung der Gesundheitsbehörden - allen geeigneten Teilnehmern die Möglichkeit gegeben werden das Medikament RG6042 zu erhalten (offene Studie).


Wo und wann werden diese Studien durchgeführt?

Wo werden die Kliniken sein? Wann ist eine Veröffentlichung der Kliniknamen zu erwarten?

* Genentech/Roche hat viele Monate dafür aufgewendet, geeignete Kliniken zu identifizieren. Wahrscheinlich werden Ende 2018 die ersten davon bekannt gegeben.

Wann sollen die Studien anfangen?

* Sobald die ersten Kliniken bestätigt sind, ist zu erwarten, dass diese mit der Auswahl von Teilnehmern beginnen, also wahrscheinlich Ende 2018 im Fall der naturhistorischen Studie und Anfang 2019 im Fall von GENERATION-HD1.

* Die Kliniken werden nicht alle gleichzeitig mit der Rekrutierung beginnen, da sie unterschiedlichen Freigabeprozessen unterliegen. Die HDSA wird die Information auf www.hdtrialfinder.org online stellen, sobald sie vorhanden ist.


Welche Länder nehmen teil?

* Wie bereits beschrieben, gibt es noch keine bestätigten Ausführungsorte. Bekannt ist allerdings, dass die naturhistorische Studie an bis zu 17 Kliniken in den USA, dem Vereinigten Königreich, Deutschland und Kanada stattfinden soll. An der GENERATION-HD1-Studie sollen zwischen 80 und 90 Stätten in etwa 15 Ländern teilnehmen.

Kann sich meine behandelnde Klinik/mein behandelnder Arzt um die Teilnahme bewerben?

* Genentech/Roche hat die HDSA informiert, dass aktuell nicht nach weiteren Bewerberkliniken gesucht wird. Man kann allerdings eine Empfehlung für zukünftige Studien aussprechen, wenn man möchte.

Werden die Teilnehmenden aus nach geografischer Nähe zu den Studienorten ausgewählt?

* Es gibt keine spezifische Einschränkung hinsichtlich der Distanz zur Klinik, aber es ist wahrscheinlich, dass die Belastung durch sehr lange Reisestrecken bei der Auswahl von Teilnehmenden berücksichtigt wird. Das liegt auch daran, dass sich zusätzlicher Stress für die Patienten auf die Ergebnisse der Studie auswirken könnte. Im Sinne der Vergleichbarkeit, ist es sicherlich hilfreich, wenn auch die Anreisebedingungen der Patienten vergleichbar sind. Zudem soll es möglichst vermieden werden, dass jemand aufgrund einer solchen Zusatzbelastung die Studienteilnahme abbricht, was die Durchführung der Gesamtstudie verlangsamen könnte. Klinische Studien werden immer im Rahmen geltender nationaler und lokaler Regeln und Gesetze durchgeführt, die HDSA möchte nicht ausschließen, dass sich daraus noch weitere Einschränkungen ergeben könnten. International gibt es auch immense Unterschiede zwischen den Krankenkassen, sodass eine Kostenübernahme der Anreise oder gar eines Umzugs durch die Krankenkasse vorher geprüft werden sollte. Die letzte Entscheidung fällt dann der zuständige Forschungsleiter vor Ort, der alle Faktoren berücksichtigt und sich eventuell für weitere Rückfragen mit den Freiwilligen und deren behandelnden Ärzten in Verbindung setzt.

Welchen Einsatz muss man als Teilnehmer/-in erbringen und welche Prozesse durchlaufen?

Wie lange dauert ein Klinikbesuch und was ist mit inbegriffen? Könnte man einen Besuch absagen oder die Studie abbrechen?

* Teilnehmer/-innen an der Phase-3-GENERATION-HD1-Studie müssen zustimmen, monatlich einen ganzen Tag Klinikaufenthalt einzuplanen und das für 25 Monate am Stück.

* Für die naturhistorische Studie werden vier Klinikbesuche mit Lumbalpunktionen und anderen Untersuchungen nötig sein (ganz zu Beginn sowie in den Monaten 3, 9 und 15). Weiterhin werden noch zwei Telefonate geführt (in den Monaten 6 und 12).

* Teilnehmende müssen in der Lage sein, Lumbalpunktionen und Blutabnahmen zu vertragen, sie sollten MRT-Untersuchungen aushalten können (also keine Platzangst und kein Metall im Körper haben) und auch fähig sein schriftliche und mündliche Fragen zu beantworten.

* Um sicherzustellen, dass die Studie effizient durchgeführt wird und gleichzeitig richtige Ergebnisse liefert, ist es wichtig, dass sich jede/-r Freiwillige die Entscheidung gut überlegt und jeden Termin ernst nimmt.

* Nichtsdestotrotz existiert für alle Teilnehmenden jederzeit das Recht, ihre Teilnahme zurückzuziehen und die Studie zu verlassen.


Welche Anwendungen sind während der Klinikbesuche zu erwarten?

* Lumbalpunktionen: Injektionen bzw. Entnahmen über die Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit im unteren Bereich der Wirbelsäule. Hierzu wird eine spezielle Nadel verwendet.

* Blutprobenentnahmen, um Gesundheitsfaktoren und Biomarker der Huntington-Krankheit zu ermitteln.

* Körperliche Untersuchungen: z. B. an Herz, Ohren, Nase, Hals, Haut und Muskeln

* Untersuchungen der Vitalfunktionen: z. B. Puls, Körpertemperatur, Blutdruck und Atmung

* Fragebögen zum Alltagsleben, körperlichen und geistigen Fähigkeiten, hier könnte teilweise ein/e Studienassistent/-in beim Ausfüllen helfen

* Elektrokardiogramme (EKG): Nicht-invasive Messung der elektrischen Aktivität des Herzens

* Neurologische Untersuchungen: Mentaler Zustand, Sinne, Bewegung, Reflexe

* MRT Messungen des Gehirns

* Bewegungsaufzeichnungen mithilfe von wearable Technologien, z. B. Smartwatches


Welche potentiellen Risiken birgt die Studie und wie wird der Umgang mit Schmerzen oder Unbehagen sein?

* Da es sich bei RG6042 um ein noch in der Forschung befindliches Medikament handelt, sind gewisse Risiken noch nich vollständig auszuschließen.

* Für die Teilnahme an der Studie ist es nötig, einiges an Zeit aufzuwenden: es muss für jeden Klinikbesuch ein ganzer Tag eingeplant werden.

* Bei den Lumbalpunktionen eine Nadel in den Wirbelkanal eingeführt, was trotz örtlicher Betäubung schmerzhaft sein kann. Als Folge können leichte bis schwere Kopfschmerzen entstehen, die mehrere Tage andauern können. Die Langzeitverträglichkeit solcher Injektionen muss zudem noch weiter untersucht werden.

* Einige Tests und Untersuchungen können unangenehm, ermüdend, zeitaufwendig oder gar belastend sein. Es steckt viel Arbeit und Geduld dahinter, sich monatlich löchern, spritzen und untersuchen zu lassen. MRT-Untersuchungen sind unangenehm laut, Denktests können anstrengend und verwirrend sein.

* Alle Teilnehmenden werden hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen inklusive Schmerzen oder Unwohlsein genau beobachtet werden. In der vorangegangenen Verträglichkeitsstudie zu RG6042 waren die häufigsten Nebenwirkungen Schmerzen bei der Lumbalpunktion. In etwa 10 % der Fälle traten im Anschluss daran Kopfschmerzen auf. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Die Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit aus der Studie lieferten die benötigten Nachweise für die Genehmigung der Fortführung der Forschung an RG6042.


Fragen zur Eignung für die Studienteilnahme

Sind für die Teilnahme an beiden Studien die gleichen Voraussetzungen zu erfüllen? Müssen die Teilnehmenden Symptome der Huntington-Krankheit zeigen?

* Nein, die Auswahlkriterien beider Studien sind nicht identisch. Die naturhistorische Studie wird Menschen mit einem frühen Stadium von Symptomen rekrutieren. Genauer gesagt, werden Teilnehmende im Stadium I und II mit Werten 7 bis 13 auf der funktionellen Kapazitätsskala ausgesucht werden. Die Phase-3-GENERATION-HD1-Studie wird hingegen Teilnehmende mit klinisch diagnostizierter Huntington-Krankheit betrachten. Die Definition dafür sind ein CAP-Wert größer 400, ein Wert auf der Unabhängigkeitsskala ≥ 70 und die Fähigkeiten selbständig zu gehen und zu sprechen. Diese Kriterien werden auch auf clinicaltrials.gov und www.hdtrialfinder.org veröffentlicht.

Bei der Phase-3-GENERATION-HD1-Studie: Was ist die Unabhängigkeitsskala? Was bedeutet ein Wert von 70?

* Die Unabhängigkeitsskala ist ein Maß für die Selbstständigkeit von Patienten. Sie reicht von 0 bis 100, wobei 0 für vollständige Pflegebedürfdigkeit steht und 100 für Pflegeunabhängigkeit. Ein Wert von 70 bedeutet konkret, dass die Fähigkeit, sich selbständig zu waschen und einfache Haushaltstätigkeiten auszuführen, vorhanden ist. Allerdings sind die Menschen nicht mehr in der Lage Auto zu fahren und ihre Finanzen zu regeln.

Welches Alter wird für die Teilnahme an der naturhistorischen und an der GENERATION-HD1-Studie bevorzugt?

* Für beide Studien ist ein Altersbereich von 25 bis 65 vorgegeben.

Was ist ein CAP-Wert? Wie hoch muss er für die GENERATION-HD1-Studie sein?

* Der CAP-Wert berechnet sich wie folgt: CAP-Wert = (Anzahl der CAG-Wiederholungen - 33,66) x Alter

* Die Teilnehmenden müssen einen CAP-Wert größer 400 aufweisen.

* Beispiel. Eine Person mit 44 CAG-Wiederholungen sei 39 Jahre alt, dann beträgt der CAP-Wert (44 – 33,66) x 39 = 403,26. Diese Person wäre also für die Studie geeignet.

* Beispiel. Eine Person mit 40 CAG-Wiederholungen sei 60 Jahre alt, dann beträgt der CAP-Wert (40 – 33,66) x 60 = 380,4. Diese Person wäre also NICHT für die Studie geeignet.


Können vorhandene Erkrankungen die Teilnahme an der Studie aussließen?

* Allgemein müssen die Teilnehmenden für mindestens 12 Wochen vor der Erstuntersuchung medizinisch, psychiatrisch und neurologisch stabil gewesen sein. Es bedeutet, dass vorhandene Symptome stabil und unter Kontrolle sein müssen, sodass Notfallsituationen oder die Notwendigkeit von Medikationsanpassungen in der folgenden Zeit unwahrscheinlich sind und damit die Fähigkeit der Teilnahme nicht beeinträchtigen. Menschen mit schwerwiegenden Erkrankungen, die zu Komplikationen führen könnten und die Durchführung der Studie gefährden, werden nicht als Teilnehmende in Betracht gezogen. Patienten mit medizinischen Diagnosen, die eine Auswirkung auf die Studienergebnisse haben könnten (z. B. chronische Migräne) werden ebenso nicht berücksichtigt. Weitere Informationen zu den Kriterien gibt es auf www.hdtrialfinder.org.

Kann ein Patient seine regelmäßig einzunehmenden Medikamente während der GENERATION-HD1-Studie weiternehmen? (Beispielsweise Antidepressiva oder Tetrabenazin)

* Im Allgemeinen wird es den Teilnehmenden erlaubt sein, ihre Medikamente weiterzunehmen, wenn sich die regelmäßige Dosis in den letzten 12 Wochen vor Beginn der Studie nicht verändert hat. Einige Ausnahmen bilden Memantin, Amantadin und Riluzol, die das Denkvermögen beeinträchtigen können, sowie starke blutverdünnende Medikamente.

* Diese Regeln bezüglich der Medikation gibt es, um sicherzugehen, dass die Auswirkungen von RG6042 ohne Beeinflussung durch andere Substanzen beobachtet werden können. Weitere Informationen gibt es wieder auf www.clinicaltrials.gov oder von den Ärzten/-innen und Studienassistenten/-innen. Es empfiehlt sich mit den behandelnden Ärzten, die die Patienten möglichst schon seit langem kennen, darüber zu sprechen, was das beste für ihn oder sie ist.


Ist die Teilnahme in einer Beobachtungsstudie wie EnrollHD verpflichtend?

* Es ist zwar gut, an Studien wie beispielsweise EnrollHD, HDClarity oder PredictHD teilzunehmen, aber es ist keine Voraussetzung.

Was, wenn man bereits an einer anderen Medikamentenstudie teilgenommen hat?

* Die frühere Teilnahme an einer klinischen Studie ist kein Ausschlusskriterium, es gibt allerdings einige Ausnahmen. Zum Beispiel wird die vorhergehende oder zeitgleiche Behandlung mit einem anderen Antisensoligonukleotid nicht erlaubt sein. Außerdem werden Menschen, die vorher an Studien für langanhaltende Behandlungen teilgenommen haben, nur dann teilnehmen können, wenn die Behandlung schon lange genug zurück liegt und man sicher sein kann, dass die getestete Substanz nicht mehr im Körper vorhanden ist. Die gleichzeitige Teilnahme an jeglicher klinischer Studie zu Behandlungs- oder Heilungszwecken ist nicht gestattet. Im Gegensatz dazu stellen simultane Beobachtungsstudien kein Problem dar.

Benötige ich jemanden, der mich zu allen Klinikbesuchen begleitet?

* Es wäre von Vorteil, ist aber keine Voraussetzung, eine Begleitperson dabei zu haben. Diese Person kann je nach Wunsch auch aktiv an der Studie teilnehmen und nach der Unterzeichnung einer entsprechenden Vereinbarung beim Ausfüllen von Fragebögen, etc. behilflich sein.

Wie kann man teilnehmen, wie werden Teilnehmer ausgewählt?

* Die Forscher können über behandelnde Ärzte Patienten auf die Studie aufmerksam machen, insbesondere an den Kliniken, wo die Forschung am Ende auch durchgeführt wird oder die Patienten sprechen ihre Ärzte von sich aus auf die Studie an.

* Es gibt keine Auslosung und man kann sich auch nicht irgendwo direkt einschreiben. Wahrscheinlich gibt es mehr Interessenten/-innen als freie Plätze, sodass eine Teilnahme nicht garantiert werden kann. Allerdings ist es dadurch auch eher möglich, dass die Studie schnell vorankommt.


Warum gibt es die altersmäßige Einschränkung auf 25 bis 65 Jahre bei GENERATION-HD1 und warum muss der CAP-Wert größer als 400 sein?

* Roche/Genentech wissen sehr gut, dass es bei der Huntington-Krankheit ein Spektrum von den prä-symptomatischen Genträgern über die juvenile Form über Symptome im späten Stadium bis hin zum Ausbruch der Krankheit nach mehr als 65 Lebensjahren gibt. Sie konzentrieren sich hierbei auf die frühen und mittleren Stadien bei Menschen, bei denen bereits messbare Symptome vorhanden sind, bei denen es aber noch früh genug ist, dass die Wahrscheinlichkeit der wahrnehmbaren Wirkung des Medikamentes hoch ist. Auch in der vorangegangenen Phase I/IIa Studie wurde diese Zielgruppe untersucht, darauf soll nun aufgebaut werden.

Ich bin über 65 Jahre, gesund und habe einen CAP-Wert, der den Studienkriterien entspricht. Kann ich für die Studie in Erwägung gezogen werden?

* Leider nein. Die obere Grenze von 65 Jahren ist starr, siehe dazu die vorangegangene Erklärung.

Ich bin jünger als 25 Jahre und habe einen CAP-Wert innerhalb der Studienkriterien. Kann ich für die Studie in Erwägung gezogen werden?

* Leider nein. Die untere Grenze von 25 Jahren ist starr, siehe dazu die vorangegangene Erklärung.

Mein CAP-Wert ist nicht größer 400, aber mein Alter liegt zwischen 25 und 65 Jahren. Kann ich für die Studie in Erwägung gezogen werden?

* Leider nein. Ein CAP-Wert größer 400 ist eine notwendige Bedingung, siehe dazu die vorangegangene Erklärung.

Wie ist die Wirksamkeit des Medikamentes definiert, woher weiß man, ob RG6042 wirksam ist?

* Primäres Ziel der GENERATION-HD1-Studie ist eine signifikante Veränderung von Symptomen auf der "Total Function Capacity"-Skala wenn man Patienten, die das Medikament RG6042 erhalten haben mit denen vergleicht, die den Placebo bekommen haben. Dieses US-amerikanische Maß wird in Europa durch ein ähnliches Maß ersetzt. Es werden aber noch weitere Messungen gemacht, beispielsweise durch bildgebende Verfahren, die Aufnahmen vom Gehirn machen, neurologische und Bewegungstests und Messungen des Huntingtin-Gehalts im Körper. Weiterhin soll gezeigt werden, ob das Medikament für eine Langzeitverabreichung sicher und geeignet ist oder nicht.