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Ein aufregendes neues Huntingtin-Verminderungskonzept

HDBuzz - 15. August 2019 - 19:45
Eine aufregende neue Substanz im Kampf gegen die Huntington-Krankheit verzeichnet Erfolge. Eine internationale Gruppe von Wissenschaftlern haben eine neue, gezielte Methode entwickelt, um die Menge an mutiertem Huntingtin-Protein zu senken.

Huntingtin-Genetik: Vom Gen zum Protein

Die Huntington-Krankheit wird von einer Veränderung - oder Mutation - der DNA eines bestimmten Gens hervorgerufen. Wissenschaftler sprechen vom Huntington-Gen. Wie jedes andere Stück DNA in unseren Zellen, setzt sich dieses Gen aus chemischen Buchstaben zusammen, die sich in einer einzigartigen Abfolge wiederholen, um ihm seine speziellen Funktionen zu geben.

Es handelt sich um die vier chemischen Buchstaben "A", "C", "T", und "G". Jede Form der Huntington-Krankheit wird von einer Verlängerung eines Abschnittes mit der wiederkehrenden Abfolge "C-A-G" nahe am Anfang des Huntington-Gens verursacht. Bei den meisten Menschen - die im Laufe ihres Lebens nicht an der Huntington-Krankheit erkranken - besteht dieser Abschnitt aus etwa 20 C-A-G-Wiederholungen. Warum das so ist, weiß man noch nicht genau.

Die Huntington-Krankheit tritt auf, wenn eine Person noch mehr Wiederholungen aufweist. Das Ausbrechen der Krankheit ist ab einer Anzahl von 40 Wiederholungen unvermeidbar. Jeder Mensch hat zwei Kopien des Huntington-Gens, je eine vom Vater und eine von der Mutter. Die meisten Betroffenen der Huntington-Krankheit haben eine Kopie mit einer gewöhnlich niedrigen Anzahl von Wiederholungen und eine Kopie mit 40 plus Wiederholungen.

Die meisten Gene - und so auch das Huntington-Gen - werden von den Zellen als Bauanleitung zur Herstellung von Eiweißen genutzt. Diese haben alle möglichen Aufgaben in der Zelle. In den Zellen von Menschen mit der Huntington-Mutation gibt es demnach zwei unterschiedliche Huntingtin-Bauanleitungen und die Zellen stellen zwei unterschiedliche Huntingtin-Eiweiße oder -Proteine her: einen harmlosen oder "wilden" Typ und einen mutierten Typ.

Huntingtin-Verminderung

Ein Hauptziel der weltweiten Huntington-Forschung ist es derzeit, zu erforschen, ob eine Verringerung der Menge an Huntingtin eine effektive Behandlung gegen die Krankheit sein könnte. Verschiedene Verfahren versuchen die Neubildung des Proteins aufzuhalten oder zu verlangsamen.

Tierstudien legen nahe, dass bei weniger Herstellung von Huntingtin aufgrundlage des Huntington-Gens, eine Chance zur Linderung der Huntington-Symptome besteht. Einige Pharmaunternehmen verfolgen unterschiedliche Ansätze, um eine Reduzierung zu erreichen und wollen damit mögliche Therapien gegen die Huntington-Krankheit entwickeln. HDBuzz hat bereits hier über die Grundlagen ihrer Konzepte berichtet und Neuigkeiten zu den sogenannten ASOs hier und hier, sowie weitere Ansätze hier und hier veröffentlicht.

Und jetzt: ZFPs

Die Biotechnologiefirma Sangamo Therapeutics arbeitet seit einigen Jahren an einem weiteren Konzept zur Senkung des Huntingtinspiegels: an der Kontrolle, ob ein Gen eingeschaltet oder aktiviert wird. Ihre Methode beruht auf kleinen Molekülen namens Zinkfinger-Protein-Transkriptionsfaktoren, kurz ZFPs. Das Ziel der Huntingtin-Verminderung bleibt gleich.

ZFPs funktionieren dabei im Gegensatz zu den bisher von uns betrachteten Methoden auf ganz einzigartige Weise. Bei den übrigen Absenkungsmethoden wird der Bote zwischen der DNA des Gens und dem Huntingtin-Eiweiß angesteuert. Das heißt die Information des Gens wird zunächst ausgelesen und in die RNA (auch Messenger-RNA oder Boten-RNA) umgewandelt. Erst diese RNA wird dann durch die Huntingtin-vermindernden Therapien angesteuert.

Aber ZFPs wie sie von Sangamo und dem Konsortium entwickelt wurden, funktionieren auf ganz andere Weise: in unseren Zellen befinden sich einige Proteine mit winzigen "Klammern", die sich an bestimmte DNA-Sequenzen heften können. Diese Klammern werden jeweils durch ein Zink-Atom zusammengehalten, woher sich der Name Zink-Finger ableitet.

ZFPs für die Huntington-Krankheit?

Seit vielen Jahren haben Wissenschaftler daran gearbeitet, die natürlich vorkommenden ZFPs zu verstehen. Sie hofften, sie könnten diese umprogrammieren, sodass sie sich gezielt an bestimmte DNA-Sequenzen anheften. Sangamo ist führend auf diesem Gebiet und hat eine Art Werkzeugkasten maßgeschneiderter ZFPs entwickelt, die so gut wie jede Stelle in der DNA ansteuern können.

Warum also das? Was ist der Nutzen solcher anpassbarer DNA-Klemmen? Es hat sich herausgestellt, dass diese ZFPs verschiedene nützliche Dinge transportieren können, die wiederum an dem angesteuerten Ort in der DNA bestimmte Aufgaben verrichten können. Zum Beispiel kann an den ZFPs ein Stoppschild fixiert werden, dass gezielt die Zelle daran hindert, bestimmte Gene zu aktivieren.

Eine kürzlich erschienene Veröffentlichung beschreibt Sangamos Entwicklung von ZFPs als Teil der Huntington-Forschung in einer Zusammenarbeit mit der CHDI-Stiftung und einigen internationalen Wissenschaftlern. In Laborversuchen waren sie in der Lage neue ZFPs zu identifizieren, die sich an das Huntington-Gen - also direkt an die DNA - anheften können und dessen Aktivität verhindern. Im Unterschied zu den bisher beschriebenen Methoden, die mit der RNA wechselwirken, schalten Zellen, die mit ZFPs behandelt werden ihr Huntington-Gen gar nicht erst an.

Und es kommt noch besser, es wurden ZFPs gefunden, die nur die mutierte Kopie des Huntington-Gens stumm schalten während die unschädliche Kopie vollständig unberührt bleibt. Sangamo testete erfolgreich die Fähigkeit der ZFPs auch mutierte Gene mit einer recht niedrigen Zahl an CAG-Wiederholungen (38 CAG-Repeats) von der nicht-mutierten Genkopie zu unterscheiden.

Vielversprechende Versuche mit Mäusen

Nachdem sie zeigen konnten, dass ZFPs gezielt nur das mutierte Gen ansteuern können, führte das Forscherteam eine Reihe professioneller Tierstudien durch, um zu sehen, ob das Medikament auch in der Lage ist, in Gehirnen von Mäusen mit Huntington-ähnlichen Symptomen seine Wirkung zu zeigen. Um das ganze Spektrum abzudecken, wurden zwei unterschiedliche Tiermodelle untersucht - eines mit schnell fortschreitenden und eines mit subtileren Langzeitsymptomen.

In beiden Fällen führten ZFPs in den Gehirnen der Mäuse zu einer messbaren Abnahme des mutierten Huntingtins. Es wurden auch Verbesserungen bei einigen Symptomen beobachtet.

Während es relativ leicht ist, solche Experimente an Mäusen durchzuführen, da Proben des Gehirngewebes entnommen und intensiv untersucht werden können, sind sie unmöglich an menschlichen Patienten durchführbar. Die Forscher machten daher eine weitere Reihe von Experimenten, um zu sehen, ob die Huntingtin-Verminderung auch über Methoden messbar ist, die am Menschen angewendet werden können.

Und tatsächlich, mit Hilfe von MRT-Messungen, konnten positive Auswirkungen der Behandlung mit ZFPs beobachtet werden. Die gleichen Messungen können bei Menschen vorgenommen werden. Es müssen also keine Proben des Gehirngewebes entnommen werden.

Welche Risiken und Vorteile haben ZFPs?

Wie bei jeder möglichen Behandlungsmethode für die Huntington-Krankheit, gibt es auch bei ZFPs Vor- und Nachteile. Theoretisch ist es ein viel naheliegender Ansatz, das mutierte Gen selbst abzuschalten, statt die daraus abgeleitete RNA zu beseitigen. Denn es ist nicht vollständig verstanden, ob eventuell bereits die RNA schädliche Auswirkungen auf das Gewebe hat, nicht erst das Protein.

Desweiteren zeigen die Daten von Sangamo und seinem Konsortium eine gute Fähigkeit zwischen der gesunden und der mutierten Kopie des Huntington-Gens zu unterscheiden. Nur die mutierte Kopie stummzuschalten bedeutet ein weitaus geringeres Risiko, denn auch die Wirkung des nicht-mutierten Huntingtins ist noch nicht vollständig erforscht.

Der Nachteil der ZFPs ist aber, dass es sich bei ihnen selbst um Gene handelt, ausgedrückt in einer DNA. Diese muss in jede einzelne Zelle, die behandelt werden soll, eingebracht werden. Wenn eine Therapie darin besteht, neue Gene in Zellen einzubringen, spricht man von Gentherapie. Um die Huntington-Krankheit effektiv behandeln zu können wird man bei der ZFP-Gentherapie mit unschädlichen Viren arbeiten müssen, die direkt in das Gehirn injiziert werden.

Wie bei jedem neuen Medikament könnten auch bei ZFPs unerwartete Effekte auftreten. Es könnte passieren, dass sich die ZFPs unbeabsichtigt auch an andere Gene heften und somit auch die Produktion anderer, für den Körper hilfreicher oder nötiger Eiweiße stoppen. Auch wenn die Forscher diese Möglichkeit im Labor tiefgehend untersucht haben, kann man nie genau vorhersehen, was passiert, wenn das Medikament in einem menschlichen Gehirn eingesetzt wird.

Das Beste, was man machen kann, um festzustellen, ob ZFPs wirksam sind, ist die Durchführung klinischer Studien mit menschlichen Patienten. Um das zu tun, hat sich Sangamo mit dem japanischen Pharmakonzern Takeda zusammengetan, der definitiv die Erfahrung und die Mittel hat, solche Studien durchzuführen. Bleiben Sie uns bei HDBuzz gewogen, um über künftige Ankündigungen von Studien mit ZFPs zu lesen.

Was lernen wir daraus?

Die spannende Veröffentlichung legt einen neuen Pfeil in den Köcher der Huntington-Forschung in der Klinik. Wir finden, dass die Studie sehr sorgfältig durchgeführt wurde und die Forscher in einer gute Position versetzen sollte, die Untersuchung von ZFPs in klinischen Studien zu erwägen. Es ist wirklich toll zu sehen, dass hervorragende Wissenschaftler auf der ganzen Welt immer weiter an neuen Ansätzen zur Behandlung der Huntington-Krankheit arbeiten.

Diese neuen ZFPs scheinen sehr wahrscheinlich einige Vorteile gegenüber bereits weiter entwickelten Huntingtin-Verminderungstherapien zu haben und wir freuen uns schon auf künftige Studien. Wir werden weiterhin bei HDBuzz über jegliche Huntingtin-Verminderungstherapien berichten.

Details zur ersten klinischen Studie einer Gentherapie gegen die Huntington-Krankheit

HDBuzz - 21. Juli 2019 - 16:45
Kürzlich bei der jährlichen Huntington’s Disease Society of America Versammlung in Boston, gab UniQure grundlegende Eckpunkte der geplanten klinischen Studie zur Therapie mit AMT-130 bekannt. Wir haben bereits früher über das Medikament AMT-130 berichtet, und möchten in diesem Artikel einige Grundlagen aufgreifen sowie die Neuigkeiten der letzten Tage.

Huntingtin-Verminderung mithilfe von Gentherapie

AMT-130 ist ein Medikament zur Huntingtin-Reduzierung, da es die Produktion des Huntingtin-Eiweißes und dessen schädliche Auswirkungen auf Neuronen im Laufe der Huntington-Krankheit, vermindern soll.

Es gibt allerdings einen wichtigen Unterschied zwischen AMT-130 und den sogenannten Antisense-Oligonukleotiden (ASOs), über die wir zuletzt im Rahmen der Studien von Roche und Wave Life Sciences berichteten.

AMT-130 stellt nämlich eine Gentherapie dar. Es handelt sich um eine permanente Veränderung der genetischen Substanz des behandelten Patienten. Zwar soll AMT-130 die Huntington-Mutation nicht vollständig aus dem Gen löschen, das wäre eine höchst komplexe Angelegenheit. Aber AMT-130 fügt mithilfe eines harmlosen adeno-assozierten Virus (AAV) einen kleinen Extra-Gencode in den Zellen hinzu.

Sobald ein Neuron mit AMT-130 behandelt wird, wird es kontinuierlich ein neues Huntingtin-abbauendes Molekül erzeugen. Obwohl das schädliche Huntington-Gen also unverändert in den Neuronen vorhanden ist, und weiterhin Anweisungen von ihm ausgesendet werden, das Eiweiß Huntingtin herzustellen, wird gleichzeitig auch die Anleitung vorhanden sein, genau diese Anweisung - in Form der mRNA - zu löschen. Daraus sollte eine verminderte Produktion von Huntingtin resultieren und das über einen langen Zeitraum hinweg - potentiell lebenslang.

Was ist mit der Studie?

UniQure verkündete einige vorläufige aber wichtige Details zur geplanten Studie in einer Stellungnahme an die Huntington-Gemeinschaft. Im Folgenden lesesn Sie, was wir bisher wissen.

Der Fokus der ersten Studie wird auf Sicherheit und Verträglichkeit liegen - gibt es eventuell irgendwelche schädlichen oder unerwünschten Nebenwirkungen nach der Behandlung mit AMT-130.

UniQure schließt aber auch die Wirksamkeit in die Ziele der Studie mit ein: das bedeutet man wird eine Vorstellung davon bekommen, ob die Behandlung das tut, was man von ihr erwartet. Schlussendlich wird eine Verlangsamung der des Krankheitsverlaufes erwartet. Es ist theoretisch möglich, aber sehr unwahrscheinlich, dass eine solche Verlangsamung innerhalb dieser ersten kurzen Studie beobachtet werden kann. Daher setzt man sich das erreichbarere Ziel der Reduzierung von Huntingtin, das mithilfe einiger von uns zuvor beschriebener Methoden gemessen werden kann.

Die AMT-130-Studie wird an Studienzentren in den USA durchgeführt. Wir wissen noch nicht, welche genau oder wie viele es sein werden. Sie werden wohl im Laufe des Jahres öffentlich verkündet. UniQure hofft, vor Ende 2019 die ersten Patienten aufnehmen zu können.

Es sollen nur 26 Patient/-innen mit frühen Symptomen der Huntington-Krankheit teilnehmen. Das heißt, es sind Menschen mit Bewegungsauffälligkeiten innerhalb der ersten paar Jahre, nachdem die Krankheit durch einen Neurologen bei ihnen diagnostiziert wurde. Die Altersvorgabe reicht von 25 bis 65 Jahren.

Was ungewöhnlich ist, ist dass uniQure eine Untergrenze von 44 CAG-Repeats gesetzt hat. Etwa 50% der Betroffenen mit einem positiven Gentest für die Huntington-Krankheit weisen zwischen 40 und 45 CAG-Wiederholungen auf. Dadurch wird also die Einzugsgruppe für die Studie sehr eingeschränkt. Es könnte sein, dass uniQure diese Vorgabe allerdings macht, um möglichst solche Teilnehmenden zu haben, bei denen die Krankheit wahrscheinlich schnell voranschreitet. In diesen Fällen sollte es nämlich auch leichter sein, einen positiven Effekt durch die Behandlung mit AMT-130 zu zeigen.

Die 26 Teilnehmenden werden zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt werden. 16 Personen werden die "aktive" Gruppe bilden. Sie werden AMT-130 entweder in niedriger oder in höherer Dosis erhalten. Zehn erhalten eine "Imitationsbehandlung", das was mir meistens als Placebo kennen.

Der große Vorteil, auf den man bei der Behandlung mit AMT-130 hofft, ist die einmalige Anwendung, allerdings hat es diese in sich. Es handelt sich um eine Operation am Gehirn unter Vollnarkose. Zwischen zwei und sechs kleinen Löchern werden in den Schädel gebohrt, um dünne Röhrchen namens Katheter hindurchzuführen. Die AMT-130-Mischung wird über diese Kanäle in das Gehirn injiziert.

Bei Patienten/-innen der Placebo-Gruppe erhalten in diesem Fall zwar ebenfalls eine Vollnarkose und es werden auch flache Mulden in ihren Schädel gebohrt, die aber nicht durchgängig sind. Bei ihnen werden keine Katheter verlegt und es wird keine Injektion verabreicht. Daher Imitationsbehandlung.

Der Zweck dieses Vorgehens ist es, zu zeigen, ob die Auswirkungen der Studie - positiv oder negativ - von der Behandlung mit AMT-130 ausgehen oder vom Placebo-Effekt (dem psychologischen Schub durch die Teilnahme an einer klinischen Studie). Oder ob sie durch die Anästhesie und die Operation ausgelöst werden.

Die Teilnehmenden werden über 18 Monate hinweg intensiv beobachtet werden. Dazu werden Untersuchungen wie MRT und Lumbalpunktionen durchgeführt. Im Anschluss sollen Patienten aus der aktiven Gruppe noch für weitere 5 Jahre zu jährlichen Untersuchungen erscheinen.

Das OP-Team wird wissen, welcher Patient in welcher Gruppe ist, aber die Teilnehmenden selbst und das restliche Fachpersonal werden es nicht wissen. Die Studie ist also doppel-blind, sodass der Placebo-Effekt die Ergebnisse so wenig wie möglich beeinträchtigt und das Ziel der Studie, die Wirksamkeit des Medikamentes nachzuweisen, ermöglicht wird.

Die Imitationsgruppe wird nach Abschluss der Studie das Angebot bekommen, eine vollwertige Behandlung mit AMT-130 zu erhalten.

Risiko und Belohnung

Der größte potentielle Vorteil von AMT-130 ist gleichzeitig sein größter potentieller Pferdefuß. Es handelt sich um eine Gentherapie, eine einzige Behandlung mit dauerhaften Folgen.

Wenn alles funktioniert wie geplant, könnte es eine Heilmethode sein, die früh nach einem positiven Gentest angewendet werden könnte und dann lange, vielleicht sogar lebenslang, Schutz bietet. Sie könnte den Fortschrtt der Krankheit verlangsamen oder sogar deren Ausbruch verschieben, ohne dass wiederkehrende Behandlungen nötig wären.

Jedoch könnten auf der anderen Seite im Falle, dass Nebenwirkungen auftreten, auch diese ungewollten Effekte lange anhalten - und bisher ist kein Gegenmittel bekannt, sobald das Medikament einmal verabreicht wurde. Wir machen ein fiktives Beispiel: Wenn zum Beispiel die Behandlung aus irgendwelchen Gründen zu einer Verschlechterung der Bewegungen führt oder einer Beschleunigung der Krankheit allgemein oder dauerhafte Übelkeit auslöst? Es könnten bleibende Schäden oder gar Behinderungen ausgelöst werden. Die Ärzte würden alles tun, um das wieder in den Griff zu bekommen, aber die Behandlung kann nunmal nicht rückgängig gemacht werden.

Desweiteren ist es wichtig zu beachten, dass AMT-130 darauf ausgelegt ist, die Menge beider Versionen des Huntingtin-Eiweißes zu verringern. Es wird also nicht nur die Produktion des schädlichen, mutierten Huntingtins verhindert, sondern auch die des "normalen" oder "wilden" Typs. Es gibt Bedenken, dass weniger wildes Huntingtin negative Folgen haben könnte, die möglicherweise sogar den Vorteil der Reduzierung des mutierten Typs vereiteln. Diese Bedenken gründen sich hauptsächlich auf Experimente an Mäusen. Bisher sind die Effekte bei Menschen - die sich von Mäusen stark unterscheiden - noch unbekannt. Wichtige Hinweise wird man hoffentlich bald aus zwei laufenden Huntingtin-Verminderungs-Studien erhalten, bei denen Medikamente in das Nervenwasser gegeben werden: Roche's RG6042, bei dem beide Typen des Proteins verringert werden sollen und Wave's Precision-HD-Programm, bei dem gezielt nur der mutierte Typ reduziert werden soll.

AMT-130 wurde an Tieren getestet und hätte keine Erlaubnis für eine Studie am Menschen erhalten, wenn unannehmbare Risiken entdeckt worden wären. Aber letztendlich kann nur durch die Studie am Menschen gezeigt werden, welche Linderungen und Schäden sich ergeben. Zusätzlich zum Risiko einer Gehirnoperation, können sich die Freiwilligen, die an der Studie teilnehmen möchten, darauf einstellen ausführlich über jene weiteren Risiken aufgeklärt zu werden, ohne dass man ihnen eine Garantie geben könnte, dass sie gleichzeitig einen persönlichen Vorteil haben. Es werden von diesen Freiwilligen also große persönliche Opfer zum Wohle der Allgemeinheit gefordert - sie sind damit mit ihrer Teilnahme einer humanen Erststudie unter den größten individuellen Helden der Huntington-Gemeinschaft.

Ein wichtiger Fortschritt

Für uns bei HDBuzz gibt es einen Lieblingscocktail namens substanstielle Hoffnung. Er besteht zu gleichen Teilen aus Optimismus und Realismus. Nach unseren vorherigen Berichten über Huntingtin-Verminderungs-Therapien, gab man uns einige Rückmeldungen, die besagten, wir seien zu positiv und wiederum andere sagten, wir seien zu negativ (man hat uns gesagt, wir sollten uns in "HDBuzzKill" umbenennen, weil wir Hoffnungen zerstören). Die Wahrheit liegt wohl dazwischen und wir hoffen, dass das bedeutet, dass wir eigentlich ungefähr realistisch liegen - aber das können Sie selbst entscheiden.

Wir ermutigen alle unsere Leser, sich ihre Informationen möglichst aus mehreren Quellen zusammenzusuchen. Dazu haben wir im Jahr 2011 einen Artikel geschrieben, der dabei helfen soll, offen für neue Ideen zu sein und dabei gleichzeitig eine gesunde Skepsis gegenüber jeglichem Hype zu bewahren. Wir schämen uns nicht dafür, die Huntington-Familienmitglieder zu unterstützen, die freiwillig an wissenschaftlichen Studien teilnehmen: dabei handelt es sich um die einzige Art und Weise, auf die man wirkliche Fortschritte im Kampf gegen die Huntington-Krankheit machen kann. Dennoch raten wir allen, die darüber nachdenken, an einer Studie teilzunehmen, die Risiken genauso wie die Vorteile abzuwägen und Rat bei Fachärzten ihres Vertrauens zu suchen.

Unsere Sicht auf AMT-130: die erste Huntingtin-Verminderungs-Gentherapie in einer menschlichen Studie hat das Potential, den Weg für eine neue Generation völlig revolutionärer Medikamente zu bahnen. In unseren Augen sind diejenigen, die freiwillig teilnehmen, genauso mutig wie die Astronauten, die vor 50 Jahren die ersten Schritte auf dem Mond machten. Unter bedeutendem persönlichen Risiko werden sie einen gar nicht mal so kleinen Schritt ins Ungewisse tun, in der Hoffnung, einen großen Sprung für die Huntington-Familien zu erreichen.

Wir werden im Laufe deren Entwicklung weiterhin Neuigkeiten zu dieser und anderen Huntingtin-Verminderungstherapien veröffentlichen.

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